172544. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-metilén-cefám-4-karbonsav-származékok előállítására
3 172544 4 típusa a higanygőzlámpa. Azt találtuk, hogy a kereskedelemben kapható közepes nyomású higanygőz ívlámpa Pyrex szűrővel a találmány szerinti fotolizáló reakcióhoz alkalmas fényforrás. A reakció időtartamának és hőmérsékletének nincs döntő fontossága. A reakciót kényelmesen szobahőmérsékleten annyi idő alatt hajthatjuk végre, ami a használt fényforrás erősségétől függően változhat. A találmány szerinti eljárásban az azetidin-2-on koncentrációja a szerves oldószerben nem döntő fontosságú. A reagáló anyagot azonban híg oldatként használva, a lehető legkisebbre csökkenthetjük a mellékreakciók, például a dimerizáció lehetőségét. Legkedvezőbbnek találtuk a 3 • 10~3 mól/liter és a 3 • 10"2 mól/liter közötti koncentrációkat. A II általános képletű azetidin-2-on-származékok a megfelelő III általános képletű penicillánsav-származékokból az 1 403 002 és 1 403 003 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban ismertetett módon könnyen előállíthatok. A III általános képletű penicillánsav-származékot egyedül csak oldószerrel együtt vagy a periódusos rendszer Vb vagy VIb csoportjabeli fém vegyületének katalitikus mennyisége jelenlétében oxidáljuk, mire a megfelelő IV általános képletű penicillánsav-származékot kapjuk. Az erre a célra használható oxidálószerek közé tartozik a hidrogénperoxid és a persavak, például perbenzoesav, m-klór-perbenzoesav, perszénsav vagy peijódsav. A használható katalizátorok közé tartozik a volfrámsav, molibdénsav és vanádiumsav vagy ezek alkálifém- vagy alkáliföldfém-vegyületei. A IV általános képletű oxidált penicillánsav-származékot egy V általános képletű merkaptánnal reagáltatva, a megfelelő II általános képletű azetidin-2-on-származékot kapjuk. A reakciót szerves oldószerben, előnyösen visszafolyatás közben hajthatjuk végre. Az R4 jelű aromás, heterociklikus csoport előnyösen 1, 2 vagy 3 nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot és a gyűrűben legalább 5 tagot tartalmaz, különösen előnyös, ha a csoport legalább 1 nitrogénatomot tartalmaz. Az aromás, heterociklusos csoport egyetlen gyűrűből állhat, vagy több gyűrűből álló csoportot alkothat. Ez a csoport a II és V általános képletekben a kénatomhoz a heterociklusos gyűrű szénatomja által kapcsolódik. A II általános képletű azetidin-2-on 4-helyzetében levő R^-NH- általános képletű csoport nem befolyásolja a találmány szerinti fotolízist. A következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa N-Fenilacetil-7-amino-3-metiléncefám-4--karbonsav-triklór-etilészter 1 mmól 2,2,2-triklóretíl-4-(benzotiazol-2-il)-ditio- 3 - ( 2 - f e n i 1 ac e t a mido)-a-izopropenilaze tidin-2-on-1--acetát 300 ml metilénkloriddal készült oldatát Pyrex üvegből készült szokásos fotókémiai reakreaktorba helyezzük, és miközben az oldaton argon gázáramot buborékoltatunk át, 450 Wattos, közepes nyomású Hanovia lámpával megvilágítva, fotolizáljuk. Két óra múlva a fényforrást kikapcsoljuk, és az argon átbuborékoltatást további 10 percig folytatjuk. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson szárazra párolva, narancssárga olajat kapunk. Ezt az olajat kovasavgélen kromatografálva, a terméket fehér kristályos szilárd anyag alakjában kapjuk. Metilénklorid, dietiléter és hexán elegyéből átkristályosítva, analitikai tisztaságú mintát kapunk. Olvadáspontja 149—150° (bomlik). Tömegspektruma: m/e = 464 (M+), PMR5 : (CDC13) : 3,42 (dd, 2H, J=7,14), 362 (s, 2H), 4,68 (dd, 2H, J=l), 5,17 (s, 1H), 5,23 (d, 2H, J=4), 5,38 (d, 1H, J=4), 5,68 (dd, 1H, J=5,8), 6,15 (d, 1H, J=10), 7,40 (s, 5H), infravörös színképe (KBr): 3300, 1765, 1760, 1660 cm-1. Kitermelés: 40%. 2. példa N-Fenoxiacetil-7-amino-3-metiléncefám-4--karbonsav-triklóretilészter 0,64 mmól 2,2,2-triklóretil-4-(benzotiazol-2-il)-d it io -3-(3-fenoxiacetamido)-a-izopropenilazetidin-2- -on-acetátnak 750 ml metilénkloriddal készült oldatát Pyrex-üvegből készült szokásos fotokémiai reaktorba helyezzük, és miközben az oldaton argon gázáramot buborékoltatunk át, 450 Wattos, közepes nyomású Hanovia lámpával megvilágítva, fotolizáljuk. Két óra elteltével a fényforrást kikapcsoljuk, és az argon átbuborékoltatását további 10 percig folytatjuk. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson szárazra párolva, barna olajat kapunk. Kovasavgélen kromatografálva a terméket olaj alakjában kapjuk. PMRŐ : (CDCI3): 3,58 (dd, J=7,14), 4,60 (s), 4,85 (s), 5,18 (m), 5,55 (d, J=4), 5,82 (dd, J=4,8), 7,2 (m), infravörös színképe (CHC13): 1780, 1765, 1695 cm"1, tömegspektruma, m/e: 478 (M+) Kitermelés: 40%. 3. példa Az 1. vagy 2. példában leirt módon eljárva, de a 2,2,2-triklóretil-4-(benzotiazol-2-il)-ditio-3-(fenil-, illetve fenoxiacetamido)-a-izopropenilazetidin-2-on-1-acetát helyett a 4-helyzetben 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-, 2-benzoxazolil-, 2-benztiazolil-, 4-pirazo- U1-, 2-pirazinil-, 2-furil-, 2-piridil-, 2-tiazolil-, 2-pirrolil-, 2-indolil- vagy 2-kinolinil-csoportot tartalmazó II, általános képletű vegyületből kiindulva lényegében azonos kitermeléssel kapjuk az 1. vagy 2. példa termékét. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű 7-acilamino-3- -metilén-cefám-4-karbonsav-származékok előállítására- ebben a "képletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
