172539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolil-benzofenon-származékok előállítására
13 172539 14 2. 2,7 g fenti terméket és 6 ml 30%-os ecetsavas brómhidrogén-oldatot szobahőmérsékleten 11/3 órán át keverünk. A reakciókeveréket éterrel mossuk, így 2,85 g kristályos 2-aminometil-3-acetamido-4-bróm-4-(2-klór-fenil)-6-klór-3,4-dihidro-kinazolin-dihidrobromid-dihidrátot kapunk, amelynek olvadáspontja 169—175 C° (bomlással). 3. 1,65 g 2-ftálimido-acetilklorid 20 ml hexametilfoszforsavtriamiddal készített oldatához 2,3 g fenti terméket adunk, és az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután a reakciókeverékhez étert adunk, és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük. A csapadékot kiszűrjük, és kloroformmal kirázzuk. A szerves fázist a kloroform eltávolítása céljából bepároljuk, és a maradékot éterrel kezeljük. 1,15 g 2-(2-ftál- i mi do - a ce t a mi do metil)-3-acetamido-4-hidroxi-4-(2- -klór-fenil)-6-klór-kinazolmt kapunk, ezt a terméket etilacetátból átkristályosítva 165—168 C° olvadáspontú kristályokat kapunk. UV-spektrum (loge) 219, 286 nm (4,852, 4,141). 4. 1,15 g fenti terméket 11 ml ecetsavban 2 1/2 órán át visszafolyatással melegítünk, majd a reakciókeveréket az ecetsav eltávolítása céljából bepároljuk. A maradékot kloroformmal kirázzuk, a kloroformos fázist vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, és a kloroformot bepárlással eltávolítjuk. A maradékot etilacetáttal kezeljük, így 0,4 g 2 ’,5-diklór-2-[3-(2-ftálimid o -acetamidometil)-5 -metil-4H-l ,2,4-triazol-4-il]-benzofenont kapunk. 5. A fenti terméket az 1. példa 2. szerint hidrazinhidráttal kezeljük, így 2’,5-diklór-2-(3-glicilaminometil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il)-benzofenont kapunk. 19. példa 1. 12 ml hexametilfoszforsavtriamid és 0,452 g klóracetilklorid keverékéhez 1,276 g 2-aminometil- 3-a cetamido-4-bróm-4-(2-klór-fenil)-6-klór-3,4-dihidro-kinazolin-dihidrobromid-dihidrátot adunk, és az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 5 órán át keveijük. Ezután a reakcióelegyhez étert adunk, és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A kapott csapadékot megszárítjuk, s így 0,63 g 2-(2-klór-acetamidometil)-3-acetamido-4-hidroxi-4-(2-klór-fenil>6-klór-3,4-dihidro-kinazolint kapunk. Ennek a terméknek 0,6 g mennyiségét 6 ml ecetsavban feloldjuk, és az oldatot 2 órán át visszafolyatással melegítjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, és az etilacetát eltávolítása céljából bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást metanollal végezve. így 0,15 g 2\5-diklór-2-[3-(2-klór-acetamidometil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-benzofenont kapunk. 2. 0,86 g fenti termát és 15 ml 15%-os metanolos ammónia-oldat keverékét szobahőmérsékleten 3 napig állni hagyjuk, és ezután az oldószer eltávolítása céljából a keverátet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást metanollal végezve. így 0,42 g 2’,5-diklór-2-(3- -glicilaminometil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il)-benzofenont kapunk. 20. példa 1. 18,84 g 2-benziloxikarbonil-aminometil-3- -amino-4-hidr oxi-4-(2-klór-fenil)-6-klór-3,4-dihidro-kinazolint 100 ml dimetilformamidban feloldunk, az oldathoz 8,48 g klóracetilkloridot adunk, az így kapott elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keveijük, majd éjszakán át állni hagyjuk. A reakciókeveréket vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, és etilacetáttal kirázzuk. Az etilacetátos fázist az oldószer eltávolítása céljából csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot éterrel mossuk, így 18,9 g 2-benziloxikarbonil-aminometil-3-(2-klór-acetamido)-4-hidroxi-4-(2-klór-fenil)-6-klór-3,4-dihidro-kinazolint kapunk. Ezt a terméket etilacetátból átkristályosítva 130—134 C° olvadáspontú kristályokat kapunk. UV-spektrum X^ax11 *l08 e) 247, 285 nm (3,919, 4,098). 2. 0,75 g fenti termék 7 ml ecetsavval készült oldatát 1,5 órán át visszafolyatással melegítjük, majd a reakciókeveréket az ecetsav eltávolítása céljából csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, és etilacetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterrel kezeljük, így 0,65 g 2’,5-diklór-2-(3-benziloxikarbonil-aminometii-5-klórmetil-4H-l ,2,4-triazol-4-il)-benzofenont kapunk. Ezt a terméket etilacetátból átkristályosítva 170-171 C° olvadáspontú kristályokat kapunk. UV-spektrum Xma°H (log e) 255, 293 nm (3,984, 3,831). 3. 1,32 g fenti termék 2,5 ml 30%-os ecetsavas brómhidrogén-oldattal készített oldatát szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A reakciókeveréket kétszer 50 ml éterrel mossuk, a maradékot 0,8 g klóracetilkloriddal, 15 ml benzollal és 8 ml dimetilformamiddal keveijük. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, és etilacetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószer eltávolítása céljából csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml metanolban feloldjuk, és ezt az oldatot 1,76 g 1 -metil-piperazinnal és 0,145 g káliumjodiddal keveijük. Ezt a keveréket 1,5 órán át szobahőmérsékleten keveijük, éjszakán át állni hagyjuk, és 4 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, így az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot kloroformmal kirázzuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és a kloroform eltávolítása céljából csökkentett nyomáson bepároljuk. így olaj alakjában 1,5 g 2’,5-diklór-2-[3-(2-7-metil-piperazinil-acetamido-metil)-5-y-metilpiperazinil-metil-4H-l,2,4- -triazol-4-il]-benzofenont kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
