172539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolil-benzofenon-származékok előállítására
5 172539 6 nin, alanin, leucin) ftalilszármazékával vagy ennek reaktív származékával, például kloridjával, vagy észterével kondenzáljuk az aminosavak kondenzációjára ismert szerekkel, így kondenzálószer, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében, megfelelő iners oldószerben, például dimetilformamidban, dioxánban vagy dimetilszulfoxidban, az előállított ftalilterméket a fenti módon hidrazinolízisnek alávetjük, és így kapjuk a második terméket (Ib). A II és III általános képletű kinazolinszármazékokat például a XII, illetve XV általános képletű aminobenzofenon-származékokból állíthatjuk elő a [BJ reakcióvázlat szerint, ahol Cbz = benziloxikarbonilcsoport és A, Ar, Q, R, R2, R4 és R® a fenti jelentésűek. b) eljárás Egy V általános képletű triazolt, amit savval, például sósavval vagy brómhidrogénsawal képezett só alakjában használunk, először egy VII általános képletű a-halogén-ecetsav reaktív származékával reagáltatunk. A reaktív származék valamely karbonsav aktív származéka, így savhalogenid, savanhidrid, savazid vagy aktív észter. A reakciót az amido-kötés képzésére szokásos módon végezzük, így iners oldószerben, például dimetilformamidban, hexametil-foszforsavtriamidban vagy piridinben, szobahőmérsékleten, hűtés vagy melegítés közben. Az így kapott VIII általános képletű halogénvegyület-köztiterméket az a) eljárás szerinti la termékké alakíthatjuk úgy, hogy oldószerben, például metanolban, etanolban, diglimben (biszmetoxi-dietiléter) vagy dimetilformamidban szobahőmérsékleten vagy melegítés közben ammóniával vagy hexametiléntetraminnal kezeljük, vagy iners oldószerben, például dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, piridinben, kloroformban, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben alkálifémaziddal, például nátriumaziddal vagy káliumaziddal kezeljük, és az így kapott Ic általános képletű azido-vegyületet redukálószerrel, például ón(II)-kloriddal nátriumhidroxidban vagy cinkporral redukáljuk, vagy katalizátor, így Raney-nikkel, palládium/szén, platinaoxid jelenlétében a szokásos módon, így iners szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, dimetilformamidban, benzolban, tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten, hűtés vagy melegítés közben hidrogénezzük. Úgy is eljárhatunk, hogy a VIII általános képletű köztiterméket egy IX általános képletű aminnal, például metil-, dimetil- vagy dietilaminnal, pirrolidinnel, morfolinnal, piperidinnel vagy y-metil-piperazinnal reagáltatjuk iners szerves oldószerben, például dimetilformamidban, metanolban, etanolban, acetonban, hexametilfoszforsavtriamidban, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, s így az Id terméket kapjuk. Ha az V általános képletű kiindulási triazolt egy VI általános képletű ftalil-a-aminosav reaktív származékával reagáltatjuk, akkor az a) eljárás szerinti ftálimidszármazékot (IV) kapjuk. Az V általános képletű triazolt az Ib termékké is alakíthatjuk úgy, hogy egy védett peptiddel, például ftalil-glicil-glicinnel kondenzáljuk, és az így kapott termékről a védőcsoportot a szokásos módon, például hidrazinolízisnek alávetve eltávolítjuk. Az V általános képletű kiindulási triazolt előállíthatjuk például egy XVIII általános képletű aminobenzofenonból, amint azt a [C] reakció vázlat szemlélteti, ahol Ac jelentése acetilcsoport, Et jelentése etilcsoport és A, Ar, Cbz, R, R2 és R4 a fenti jelentésűek. c) eljárás Az V általános képletű triazolt a X általános képletű acilezőszerrel (R3CO— = acil) a szokásos módon reagáltatjuk, s így kapjuk az le terméket. Az acilezőszer például acetilklorid, ecet savanhidrid, propionilklorid, butirilbromid, izobutirilklorid, benzoilklorid és piruvoilklorid. Ha az le termékben R jelentése halogénalkilcsoport, akkor az le terméket egy XI általános képletű aminnal kezelve If termékké alakíthatjuk. Ezt a reakciót úgy végezzük mint a b) eljárásban a VIII általános képletű vegyület Id termékké történő átalakítását. A b) és c) eljárások során kiindulási vegyületként használt V általános képletű triazol (R = halo-R6 génalkil, N. N(CH2)n- vagy R5-X-(CH2)n-) a R7 ' [D] reakcióvázlat szerint állítható elő, A° hidrogénatom, alkálifém vagy aktív fém (például ezüst, tallium), A, Ac, Ar, Cbz, R2, R4, R5, X és n a fenti jelentésűek. Az előállított I általános képletű vegyületek az előállítás, kristályosítás, oldhatóság, vagy jobb stabilitás céljából gyógyszerészetileg ' elfogadható savakkal savaddíciós sókká alakíthatók. A savak lehetnek szervetlen savak, például sósav, brómhidrogénsav, kénsav, salétromsav, foszforsav, tiociánsav, vagy szerves savak, például ecetsav, horostyánkősav, oxálsav, maleinsav, almasav, ftálsav-, metánszulfonsav, citromsav, toluolszulfonsav, borkősav. Az így kapott I általános képletű triazolil-benzofenon-származékok vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik, vagy e vegyületek szintetikus köztitermékei mint félelemérzést csökkentő nyugtató-, altató-, görcsoldó-, izomelernyedést előidéző és depresszió elleni szerek használhatók. így például a 2’,5-diklór-2-(3-glicilaminometil-5- -metil-4H-l ,2,4-triazol-4-il)-benzofenonnal az EDS0 =0,23 mg/kg (egér, p.os) pentiléntetrazol elleni görcsoldó hatásnál, és ED50 =0,25 mg/kg (egér, p.os) tiopental-nátrium elleni potenciált narkózisnál, és a 2’5-diklór-2-(3-glicilaminometil-5- -dimetilaminometil-4H-l ,2,4-triazol-4-il)-benzofenonnal az EDS0 = 0,75 mg/kg (egér, p.os) a fenti görcsoldó hatásnál. A többi I általános képletű vegyületek hasonló farmakoiógiai aktivitást mutatnak. A találmány szerint előállított triazolil-benzofenon-származékokat és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat gyógyszerészetileg alkalmas hordozóanyagokkal, így búzakeményítővel, gabonakeményítővel, burgonyakeményítővel, zselatinnal stb. kombinálva alkalmazzuk. A hordozót az alkalmazás módjának, az anyag oldhatóságának és a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
