172531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parenterális gyógyszerkészítmények előállítására
3 172531 4 formáknál 1 s% lehet a készítményre számítva. Például cseppoldatokban a hatóanyagtartalom előnyösen 0,05-0,6%, tablettákban, kapszulákban stb. előnyösen 0,2—4,0%, elsősorban 0,2—2,5%. Fiziológiailag elviselhető emulgeátorként előnyösen olyan etoxilezett koleszterineket használunk, amelyek átlagos H.L.B.-értéke 12-20, elsősorban 12-16, vagy olyan kis és nagy H.L.B.-értékű etoxilezett koleszterinek keverékét használjuk, amelyek átlagos H.L.B.-értéke a keverékben előnyösen 12—20, elsősorban 12-16. Szilárd gyógyszerkészítmények előállítására előnyösen olyan emulgeátorokat, illetve emulgeátor-keverékeket használunk, amelyek szobahőmérsékleten szilárdak. Anyarozsalkaloidok vagy szintetikus vagy félszintetikus lizergsav-származékok esetén például a körülbelül 24 mól etilénoxiddal etoxilezett koleszterin (Solulan C 24, American Cholesterol Comp.) különösen alkalmas. Az emulgeátor felhasznált mennyisége az emulgeátor kémiai és fizikai tulajdonságaitól, a mindenkori segédanyagok minőségétől és mennyiségétől, a hatóanyagok minőségétől és a kívánt felszívódás javításának mértékétől függően változhat. Az emulgeátor mennyiségének felső határa természetesen fiziológiai elviselhetőségétől függ, adott esetben a tervezett kezelési idő és gyakoriság figyelembevételével. Az új gyógyszerkészítményekben az egyes alkotórészek előnyösen olyan mennyiségben vannak jelen, hogy a fiziológiailag elviselhető emulgeátor összmennyisége egy adagban 50mg-nál több ne legyen. Az összes emulgeátor mennyisége a hatóanyaghoz viszonyítva például 10:1—50:1, előnyösen 20:1—30:1. Vízmentes készítményekben az összes emulgeátor mennyisége 60%-ig terjedhet, például egyszeri adagot tartalmazó beadási formákban előnyösen 20 és 50% között lehet. Víztartalmú készítményekben az emulgeátor koncentrációja célszerűen a kritikus micéliumkoncentráció és a maximális hozzáadási koncentráció között (CMC, illetve MAC) lehet. Víztartalmú készítményekben az összes emulgeátor mennyisége előnyösen 1 és 5% között van. Az új gyógyszerkészítmények adott esetben lipoid hordozóanyagokat, illetve hordozóanyag-keverékeket tartalmazhat a felhasznált hatóanyag mennyiségének 25-szörös, előnyösen 10-szeres mennyiségben. Lipoid hordozóanyagként például részben vagy egészben nagyobb szénatomszámú alifás karbonsavakkal észterezett egy vagy többértékű kevés szénatomos alkoholok, előnyösen 2-3 szénatomos alkoholok, elsősorban glicerin vagy propiiénglikol, vagy ezek kondenzátumai, például poliglicerinek használhatók. Szilárd gyógyszerkészítmények előállítására szobahőmérsékleten szilárd lipoid hordozóanyagokat, és cseppfolyós gyógyszerkészítmények előállítására cseppfolyós lipoid hordozóanyagokat, illetve szilárd és/vagy cseppfolyós lipoid hordozóanyagok szobahőmérsékleten cseppfolyós keverékeit használhatjuk. Szilárd lipoid hordozóanyagként előnyösen csak részlegesen észterezett alkoholokat, elsősorban telített monovagy diglicerideket használhatunk. A szilárd észtereket alkotó alifás karbonsavak előnyösen 12—20 szénatomosak, és egyenes vagy elágazó széniáncúak, és/vagy hidroxilezettek lehetnek. Cseppfolyós gyógyszerkészítmények előállítására előnyösen teljesen észterezett alkoholokat, elsősorban triglicerideket, például előnyösen 8-12 szénatomos telített vagy telítetlen karbonsavak észtereit használhatjuk. Alkalmas észterek például telített vagy telítetlen zsírsavak mono-, di- vagy trigliceridjei, például glicerinmonolaurát, -mirisztát, -oleát vagy -ricenolát, földimogyoróolaj, 8—12 szénatomos telített növényi zsírsavak olajos triglicerid-keverékei vagy propilénglikolészterek, például propilénglikol-monosztearát. Az új gyógyszerkészítmények a szokásos szilárd és folyékony gyógyszerkészítmények fiziológiailag elviselhető, gyógyszerészeti segédanyagait tartalmazhatják, ha ezek a hatóanyag- és emulgeátortartalmú aggregátumok képződését nem gátolják vagy a képződött aggregátumok stabilitását nem befolyásolják. Előnyös lehet például fiziológialilag elviselhető, szilárd vagy folyékony vízoldható egy- vagy többértékű alkoholok hozzáadása. Alkalmas alkoholok például az etanol, propiiénglikol, glicerin, cukoralkoholok vagy például 300—10 000 átlagos molekulasúlyú polietilénglikolok. A vízben nehezen oldódó hatóanyagok szolubilizálását elősegítő polialkohol, például polietilénglikolok hozzáadása különösen akkor kívánatos, ha az alkalmazott emulgeátorkeverék oxietilénoxipropilén-polimereket egyáltalán nem vagy kis mennyiségben tartalmaz. Cseppfolyós készítmények előállítására előnyösen cseppfolyós alkoholokat, például kevés szénatomos egy- vagy többértékű alkoholokat és/vagy 2000 alatti, előnyösen 300 és 1500 közötti átlagos molekulasúlyú polietilénglikolokat adunk a készítményekhez. Szüárd gyógyszerkészítményekhez célszerűen szobahőmérsékleten szilárd alkoholokat, például cukoralkoholokat és/vagy 1800 feletti, előnyösen 2000 és 10 000 közötti, elősorban 5000—7000 átlagos molekulasúlyú polietilénglikolokat használunk. A találmány szerint előállított készítmények egyik előnyös kiviteli alakja az anyarozsalkaloidokat vagy szintetikus vagy félszintetikus lizergsav-származékokat tartalmazó cseppfolyós vagy előnyösen szilárd, galenikus gyógyszerkészítmény, amelyben a polialkoholok és emulgeátorok összmennyisége víztartalmú készítmények esetén előnyösen az egész készítmény 15—18%-a, és vízmentes készítmények esetén a készítmény 40-99%-a. A készítmények polialkoholokat és emulgeátorókát magábafoglaló része egy vagy több nem emulgeálódó polialkoholból, előnyösen polietilénglikolokból, és egy vagy több nem-ionos tenzídből, amilyenek a poliolzsírsavészter típusúak, előnyösen polioxietilénszorbitán-zsírsavészterből és/vagy etoxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
