172527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2-ditiol-származékok előállítására
3 172527 4 Azokat az V általános képletű heterociklusos vegyületeket, amelyek képletében mindegyik R’ alkálifémet jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy VI általános képletű heterociklusos vegyületet — ebben a képletben Hét a fenti jelentésű — alkálialkoholát jelenlétében széndiszulfiddal reagáltatunk. A reakciót általában vízmentes szerves oldószerben, például benzolban vagy toluolban -20 és +100 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Azokat az V általános képletű vegyületeket, amelyek képletében mindegyik R’ hidrogénatomot jelent, savas közegben hidrolízissel állítjuk elő olyan V általános képletű vegyületből, amelynek képletében mindegyik R’ alkálifématomot jelent. A reakció végrehajtására általában 20 C° körüli hőmérsékleten sósav vizes oldatát alkalmazzuk. Azokat az V általános képletű vegyületeket, amelyek képletében mindegyik R’ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy együttesen 2—4 szénatomos alkiléncsoportot alkotnak, úgy állíthatjuk elő, hogy abban az esetben, ha mindegyik R’ 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, egy VII általános képletű észterrel —ebben a képletben R” 1—4 szénatomos alkilcsoportot és Z halogénatomot vagy kénsavészter- vagy szulfonsavésztermaradékot jelent - vagy ha a két R’ együttesen egy 2-4 szénatomos alkiléncsoportot alkot, egy VIII általános képletű diészterrel — ebben a képletben Z a fenti jelentésű, és A 2—4 szénatomos alkiléncsoportot jelent - reagáltatunk egy olyan, adott esetben in situ előállított V általános képletű vegyületet, amelynek képletében mindegyik R’ alkálifématomot jelent. A reakciót általában szerves oldószerben, például alkoholban (metanolban) vagy aromás szénhidrogénben (benzolban) 20 C° és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A VI általános képletű vegyületeket abban az esetben, ha Hét piridazinilcsoportot jelent, Takenari Nakagome és R.N. Castle [J. Hét. Chem., 5, 397 (1968)] szerint vagy ha Hét pirimidinilcsoportot jelent, M. Robba módszere [Annal. Chim. (Paris), 5, 380-414 (I960)] szerint vagy F. Zymalkowski és E. Reimarm módszere [Arch. Pharm., 299, 362— 367 (1966)] szerint állíthatjuk elő. A találmány szerinti új vegyületek adott esetben fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatográfiával tisztíthatok. A „The Chemistry of Heterocyclic Compounds” 21. kötet (Interscience, 1966) mü 347—404. oldalain olyan 1,2-ditiol-3-tion-származékokat ismertetnek, amelyek az 5-helyzetben alkil-, fenil-, 3- vagy 4-piridil-, 2-furil- vagy 2-tienil-csoporttal szubsztituáltak. A vegyületek hatását nem közük. Az I általános képletű vegyületeknek jelentős kemoterápiás hatásuk van. Különösen bilharzia ellenes (egyiptomi métely) szerként értékesek. Egyébként toxicitásuk csekély: egerek esetében az 50% halálozást okozó (LDS0) perorális adag 400 mg/kg-nál nagyobb. Különösen az az I általános képletű vegyület értékes, amelynek képletében Hét 3-piridazinil-csoportot jelent, ennek LDS0-értéke 460 mg/kg perorálisan és bilharzia-ellenes hatása a. Schistosoma mansoni mikroorganizmussal fertőzött egerekben 5 napon át naponta perorálisan beadott 48 mg/kg adag vagy 5 napon át naponta szubkután beadott 15 mg/kg adag hatására és majmokban (Rhesus változatú Maccaca mulatta) 5 napon át naponta perorálisan vagy szubkután beadott 10 mg/kg adag hatására mutatkozott. A többi I általános képletű vegyület némileg kisebb mértékben ugyanilyen tulajdonságokat mutatott. A következő példák a találmány gyakorlati kivitelezését szemléltetik, de hatályát semmiképpen sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 47,2 g foszforpentaszulfid és 36 g 3-(3-piridazinil)-3-oxo-propionsav-etilészter 360 ml toluollal készült szuszpenzióját 1 óra hosszat 110°-on melegítjük, majd amikor a reakciókeverék 40°-ra lehűlt, hozzáadjuk a 360 ml metilénkloridból és 360 ml nátriumh idrogénkarbo nát telített vizes oldatából készült szuszpenzióhoz. Az oldatot 20°-on 12 óra hosszat keveqük, és az oldhatatlan szilárd maradékot szűréssel eltávolítjuk. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, és 360 ml metilénkloriddal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezután a kapott száraz maradékot 50 ml metilénkloridban oldjuk, és ezt az oldatot 420 g kovasavgélt tartalmazó, 5 cm átmérőjű oszlopon átszűrjük, majd 1400 ml tiszta metilénkloriddal eluálunk. Ezt az eluátumot kiöntjük. Ezután 2700 ml tiszta metilénkloriddal eluálunk, és az ennek megfelelő eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 25 ml széndiszulfiddal négyszer, majd 50 ml izopropiléterrel kétszer mossuk. 800 ml 1,2-diklóretánból átkristályosítva, 2,7 g 5-(3-piridazinil)-l,2-ditiol-3-tiont kapunk. Olvadáspontja 250°. A 3-(3-piridazinil)-3-oxo-propionsav-etilésztert a következő módon állítjuk elő: 93,5 g etilacetát és 95,4 g (3-piridazinil)-karbonsav-etilészter 200 ml vízmentes toluollal készült oldatát 25°-on hozzáadjuk 67 g vízmentes nátriumetilát 350 ml vízmentes toluollal készült szuszpenziójához, és a reakciókeveréket 18 óra hosszat 90 -on melegítjük. Miután a szuszpenzió 20°-ra lehűlt, hozzáadunk 3500 ml vizet. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, 1000 ml dietiléterrel mossuk, és 50 ml tömény sósavval megsavanyítjuk. A kivált olajat 1000 ml metilénkloriddal extraháljuk, a vizes fázist dekantáljuk, és 250 ml metilénkloriddal négyszer mossuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk, mire barna olaj alakjában 86,8 g 3-(3-piridazinil)-3-oxo-propionsav-etilésztert kapunk. A 3-piridazinil-karbonsav-etilésztert WJ. Laenza, MJ. Becker és E.F. Rogers módszere [J.Am. Chem. Soc., 75, 4086 (1953)] szerint állíthatjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
