172526. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új daunorubicin-származékok előállítására
9 172526 10 6. példa 5 g 14-bróm-daunorubicin-hidroklorid és 6,25 g vízmentes nátrium-2,2-dietiltioacetát keverékét 3500 ml acetonban visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraljuk. A reakciókeveréket lehűlése után szűrőn elválasztjuk, a szilárd anyagot 50 ml acetonnal kétszer mossuk, és a szüredéket 40°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott száraz maradékot 100 ml metilénldoridban szuszpendáljuk, szűréssel elválasztjuk, és 30 ml metilénkloriddal háromszor mossuk. A kapott vörös színű terméket 5% metanolt tartalmazó 150 ml kloroformban oldjuk, és az oldatot 150 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer, 150 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal egyszer és 150 ml desztillált vízzel egyszer mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 30°-on, 20 Torr nyomáson 50 ml-re bepároljuk. A maradékhoz 300 ml dietilétert adunk, a keletkezett csapadékot szűrőn elválasztjuk, és 50 ml dietiléterrel háromszor mossuk. A vörös színű szilárd terméket 40°-on, 0,5 Torr nyomáson szárítva, 2 g 14-(2,2-dietiltio-acetoxi)-daunorubicint kapunk. A vegyület jellemző tulajdonságai a következők: [“Id0 = +170 ± 9° (c = 0,398, kloroformban) Rrértéke (kovasavgélen, 88 :15 : 2 :1 térfogatarányú metilénklorid-metanol-hangyasav-víz keverékkel) = 0,32. A nátrium-2,2-dietiltioacetát szokásos módon való előállítására használt etil-2,2-dietiltio-acetátot I. Minamida és munkatársai módszere szerint [Tetrahedron 24, 5293 (1968)] állíthatjuk elő. 7. példa 5 g 14-bróm-daunorubicin-hidroklorid és 9,2 g vízmentes nátrium-2,2-difeniltioacetát keverékét 3500 ml acetonban keverés és visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraljuk. A reakciókeveréket melgen szűréssel elválasztjuk, a szilárd anyagot 50 ml acetonnal kétszer mossuk, és a szüredéket 40°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 100 ml metilénkloridban szuszpendáljuk, szűrőn elválasztjuk, és 20 ml metilénkloriddal háromszor mossuk. A kapott vörös színű szilárd terméket 10% metanolt tartalmazó 300 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot 150 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer, 150 ml telített vizes nátriumklorid-olattal egyszer és 150 ml desztillált vízzel egyszer mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 30°-on, 20 Ton nyomáson 50 ml-re bepároljuk. A maradékhoz 300 ml dietilétert adunk, a kivált csapadékot szűrőn elválasztjuk, és 50 ml dietiléterrel háromszor mossuk. A vörös színű szilárd terméket 40°-on, 0,5 Torr nyomáson szárítva, 2,45 g 14-(2,2-difeniltio-acetoxi)-daunorubicint kapunk. A vegyület jellemző tulajdonságai a következők: MB» = +156 ± 12° (c = 0,331, kloroformban). Rf-értéke (kovasavgélen, 88 :15 :2 :1 térfogatarányú metilénklorid-metanol-hangyasav-víz keverékkel) = 0,36. A nátrium-2,2-difeniltio-acetát szokásos módon való előállítására használt etil-2,2-difeniltioacetátot I. Minamida és munkatársai módszere szerint [Tetrahedron 24, 5293 (1968)] állíthatjuk elő. 8. példa 5,2 g 14-bróm-daunorubicin-hidroklorid és 5,2 g vízmentes nátrium-1,3-dioxolán-2-karboxilát keverékét 2500 ml acetonban keverés és visszafolyatás közben 24 óra hosszat forraljuk. A reakciókeveréket lehűlése után megszűrjük, és a szüredéket 40°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A vörös színű amorf termékként kapott maradékot 300 ml metilénldoridban visszafolyatás közben feloldjuk, és a kapott vörös színű oldatot 0°-on hűtjük. A kivált csapadékot szűréssel elválasztva és 25 ml metilénkloriddal kétszer mosva, 1,93 g vörös színű szilárd terméket kapunk. Ezt 50 ml forrásban levő metanolban oldjuk, a kevés oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szüredékként kapott metanolos oldatot 0°-on hűtjük. A kivált vörös színű csapadékot szűrőn elválasztva, 5 ml hideg metanollal kétszer mosva és 40°-on, 0,5 Ton nyomáson szárítva, 0,74 g 14-[(l,3-dioxolán-2-il)-karboniloxi]-da unorubicint 1,3-dioxolán-karbonsav-só alakjában kapunk. A vegyület jellemző tulajdonságai a következők: [“Jd0 =+ 108 ± 1 l°(c = 0,3, 8 :2 térfogatarányú kloroform-metanol elegyben). Rf-értéke (kovasavgélen, 88:15:2:1 térfogatarányú metilénklorid-metanol-hangyasav-víz keverékkel) = 0,58. A nátrium-1,3-dioxolán-2-karboxilát szokásos módon való előállítására használt etilál-3-dioxolán-2-karboxilátot I. Minamida és munkatársai módszere szerint [Tetrahedron 24, 5293 (1968)] a következő módon állíthatjuk elő: 96 g etil-dietoxiacetát, 40 g etilénglikol és 50 g bórtrifluorid-éterát keverékét 300 ml ciklohexánban keverés és visszafolyatás közben 4 napig forraljuk. A reakciókeveréket lehűlése után 200 g tört jégre öntjük, és szilárd nátriumhidrogénkarbonáttal közömbösítjük, majd 250 ml dietiléterrel háromszor extraháljuk. Az éteres fázist 100 ml vízzel kétszer mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk, majd 30°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 35 Torr nyomáson desztillálva, 101 és 104° hőmérséklethatárok között 49 g olajos terméket kapunk. Ez az olaj 15% etildietoxiacetátot tartalmaz. Ezt a terméket a fenti körülmények között 2 napig reagáltatva, és a leírt módon feldolgozva, 18,5 g etiI-l,3-dioxolán-2-karboxilátot kapunk. Forráspontja 35 Torr nyomáson 95°. 9. példa 4 g 14-bróm-daunorubicin-hidroklorid és 3,84 g vízmentes nátrium-l,3-ditiolán-2-karboxilát keverékét 4000 ml acetonban keverés és visszafolyatás közben 4 óra 30 percig forraljuk. A reakciókeveréket ezután 20 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 300 ml kloroformban oldjuk, az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
