172526. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új daunorubicin-származékok előállítására
5 172526 6 A farmakológiailag elfogadható sók például ásványi savak sói (például hidrogénkloridok, szulfátok, nitrátok, foszfátok) vagy szerves savak sói (például acetátok, propionátok, szukcinátok, benzoátok, fumarátok, maleátok, tartarátok, teolfillinacetátok, szalicilátok, fenolftaleinátok, metilén-bisz-0-oxinaftoátok) lehetnek. A következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik, de hatályát semmiképpen sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 2,2 g 14-bróm-13-daunorubicin-dimetilacetál-hidroklorid és 2,05 g vízmentes nátrium-dietoxiacetát keverékét 500 ml acetonban keverés és visszafolyatás közben 3 óra hosszat forraljuk, majd a reakciókeveréket lehűlni hagyjuk, szűrőn elválasztjuk, és a szüredéket 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml kloroformban oldjuk, 100 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és a vizes fázist 100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítve nátriumszulfáton szárítjuk, szűrőn elválasztjuk, és a szüredékhez hozzáadjuk vízmentes hidrogénklorid dioxánnal készült 1,085 n oldatának 2,2ml-ét. A reakciókeveréket 20 Torr nyomáson 30 ml-re bepároljuk, és a maradékhoz 150 ml dietilétert adunk. A keletkezett csapadékot szűrőn elválasztjuk, 50 ml etilacetáttal kétszer és 50 ml dietiléterrel kétszer mossuk. A vörös színű szilárd terméket 40°-on, 0,5 Torr nyomáson szárítva, 1,44 g 14-dietoxiacetoxi-daunorubicin-hidrokloridot kapunk. A vegyület jellemző tulajdonságai a következők: [“Id0 = +186,4 ±8° (c = 0,515, metanolban) Rrértéke (kovasavgélen, 88 :15 :2 :1 térfogatarányú metilénklorid-metanol-hangyasav-víz keverékkel) = 0,58. A nátrium-dietoxiacetát előállításában kiindulási anyagként használt dietoxiecetsavat I. Minamida és munkatársai módszere szerint [Tetrahedron 24, 5293 (1968)] állíthatjuk elő. A 14-bróm-13-daunorubicin-hidrokloridot a következő módon állíthatjuk elő: 10 g daunorubicin-hidrokloridot 27 ml vízmentes metanolban oldunk, és az oldathoz 480 ml dioxánt adunk. A reakciókeveréket 30°-on melegítjük, és keverés közben hozzáadjuk 3 g bróm 25 ml kloroformmal készült oldatát. A reakció rövid ideig exoterm módon megy végbe, majd a reakciókeveréket 2 óra hosszat 25—30°-on tartjuk. Ekkor a reakciókeveréket 2 liter vízbe öntjük, pH-ja ilyenkor 3 körül van, és ilyen körülmények között a dimetilén-acetál annyira stabil, hogy elkülöníthetjük. Erre a célra 500 ml kloroformmal extraháljuk, majd 200 ml kloroformmal kétszer újra extraháljuk. A vizes oldat pH-ját nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 8-ra állítjuk be, majd 2 liter kloroformmal négyszer extraháljuk. A kloroformos oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, megszűrjük, és hozzáadjuk vízmentes hidrogénklorid dioxánnal készült 4,8 n oldatának 2.06 ml-ét. Az oldatból a kloroformot 30°-on, 20 Torr nyomáson ledesztillálva, vörös színű szilárd terméket kapunk, és ezt dietiléterben szuszpendáljuk, és dietiléterrel mossuk. Ezt az oldhatatlan terméket 100 ml kloroformban oldjuk, a csekély oldhatatlan szennyezést szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket 30°-on, 20 Ton nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot dietiléterrel mosva és 0,1 Ton nyomáson szárítva vörös por alakjában 2.6 g 14-bróm-13-daunorubicin-dimetilacetál-hidrokloridot kapunk. [a)l° = +148° (c = 0,4, metanolban). Rfértéke (kovasavgélen, 88 :15 :2 :1 térfogatarányú metilénklorid-metanol-hangyasav-víz keverékkel) =0,60. 2. példa 2,5 g 14-bróm-daunorubicin-hidroklorid és 8,5 g vízmentes nátrium-dietoxiacetát 2500 ml acetonnal készült oldatát keverés és visszafolyatás közben 3 óra hosszat forraljuk, majd a reakciókeverácet 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott száraz maradékot 150 ml telített nátriumhidrqgénkarbonát-oldatban oldjuk, és 150 ml kloroformmal hatszor extraháljuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk, és szűréssel elválasztjuk. A szüredékhez hozzáadjuk vízmentes hidrogénklorid dioxánnal készült n oldatának 3,78 ml-ét, és 20 Torr nyomáson 50 ml-re bepároljuk. A maradékhoz 50 ml etilacetátot adunk, a kivált csapadékot szűréssel elválaszljuk, és 10 ml etilacetáttal kétszer, majd 20 ml dietilétenel négyszer mossuk. A vörös színű szilárd terméket 40r on, 0,5 Ton nyomáson szárítva, 2 g 14-dietoxiacetoxi-daunorubicin-hidrokloridot kapunk. Jellemző tulajdonságai azonosak az l. péla szerint előállított termékkel. A 14-bróm-daunorubicin-hidrokloridot a következő módon állíthatjuk elő: 20 g daunorubicin-hidrokloridot 540 ml metanolban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 960 ml dioxánt, és az oldatot 30°-on tartva, egyszerre hozzáadjuk 10 g bróm 100 ml kloroformmal készült oldatának 57,2 ml-ét, és 2 óra hosszat 30°on tovább keverjük. Ezután a reakciókeveréket 2000 ml vízbe öntjük, és 1000 ml kloroformmal háromszor extrahálj ide. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázishoz 200 ml 5%os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, és 1000 ml kloroformmal négyszer extraháljuk. A szerves oldatot 1000 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredékhez 200 ml acetont, majd dioxánnal készült 5 ml 4,8 n vízmentes hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá. A kivált csapadékot 30 perc múlva szűréssel elválasztva, 12,54 g 14-bróm-daunorubicin-hidrokloridot kapunk. 1000 ml kloroform és 300 ml metanol elegyéből átkristályosítva a kapott termék jellemző tulajdonságai a következők: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
