172520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új xanténsav-származékok előállítására

7

172520

8

Az irodalomból néhány hasonló szerkezetű diaminoalkohol ismert, de ezek farmakológiai szempontból hatástalannak bizonyultak [C- A. 50, 10143g, C. A. 72, 54641g] vagy egyéb olyan hatásuk van, például koszorúértágítók fC. A. 61, 5 11995b] vagy ganglionblokkolók [C.A. 53, 7208a], melyből a szakember a kolinolitikus vagy hörgőgörcsoldó hatásra nyilvánvalóan nem következtethet.

A találmány szerinti vegyületeket farmakológiai 10 vizsgálatoknak vetettük alá.

Az acetilkolin antagonizmus meghatározása (I)

(1) egereken a pupilla átmérő mérésével

[Pulewka, Arch. exp. Path. Pharmak. 168 , 307 (1932)], és 15

(2) izolált tengerimalac bélkészítményen történt [Magnus, Pflügers Arch. 102, 123 (1904)].

A hörgőgörcsoldó hatást (II)

(3) tengerimalac izolált légcsövén [Farmer, J.

Pharm. Pharmac. 22, 46 (1970)], 20

(4) tengerimalac légúti ellenállásának mérésével [Konzett, Arch. exp. Path. Pharmac. 195, 71, (1940)], és

(5) tengerimalacon acetilkolin inhalációra bekövetkező hörgőgörcs gátlásának mérésével [Lavy, 25 Arz. Forsch. 23, 854 (1973)] határoztuk meg.

Összehasonlító vegyületként az általánosan ismert és használt kolinolitikus és hörgőgörcsoldó hatású atropint és az elsősorban hörgőgörcsoldó hatású teofillint használtuk. A vizsgálatok során 30 meghatároztuk az 50%-os hatásos adagot (EDSo), és az egyes anyagok aktivitását az atropin aktivitásának %-ában adtuk meg.

Például a következő vegyületeket vizsgáltuk:

A 3-[N-metil-N-(3-dimetilamino-propil)]--aminopropil-xantén-9-karboxilát-dimetojodid,

B 3-[N-metil-N-(3-metil-etil-aminopropil)]-amino propil-xantén-9-karboxilát-dimetojodid,

C 3-[N-metil-N-(3-pirrolidinopropil)]-aminopropil-xant én-9 -karboxil át - -dimetojodid,

D 3-[N-metil-N-(2-dietilamino-etil)]-aminopropil-xant én-9 -karboxilát - -dimetojodid,

E 3-[N-metíl-N-(2-dietilaminoetil)-aminoetil-xantén-9-karboxilát-dimetojodid,

F 4-[N-metil-N-(3-dietilaminopropil)]-aminobutil-xantén-9-karboxilát-dimetojodid,

G 3-[N-etil-N-(3-dietilaminopropil)]--aminopropil-xantén-9-karboxilát-dimetojodid,

H 3-[N-metil-N-(3-dipropilaminopropil)-]--aminopropil-xantén-9-karboxilát-dimetojodid,

I 3-[N-metil-N-(3-dietílaminopropil)]-aminopropil-xantén-9-karboxilát-dietojodid,

K 3-[N-metil-N-(3-dietilaminopropil)]-aminopropil-xantén-9-karboxilátdimetojodid,

L N,N’-dimetil-N ,N ’-bisz-(3-xantén-9--karboniloxi-propil)-1,3-diaminopropán-dimetojodid.

Az eredményeket a következő táblázat szemlélteti:

Vegyület

I

(1)

(2)

(3)

II.

(4)

(5)

A

42

3,1

11

35

42

B

95

7,2

17

75

61

C

89

5,6

IS

34

57

D

2,9

0,31

0,12

0,21

6,2

E

3,7

0,29

0,21

0,17

7,1

F

27

1,8

0,97

22

15

G

45

2,9

9,6

17

44

H

15

1,5

5,7

19

11

I

101

6,2

12,3

65

63

K

311

25

60

270

214

L

305

107

50

157

131

atropin

100

100

100

100

100

teofillin-3- 10'4

10 "3

7- 10~3

1,2- 10'1

4