172518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(védett amino)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam vegyületek előállítáásra
23 172518 24 letre hűtjük, és 150 ml vízzel, végül 250 ml etanolmentes kloroformmal hígítjuk. Az elegyet alaposan kirázzuk, a kloroformos fázist elválasztjuk, és 250ml In sósavoldattal, majd 150ml vízzel mossuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátriumszulfáton át leszűrjük, vákuumban kb. 100ml-re koncentráljuk be, mialatt némi kristály válik ki. A koncentrátumot 150 ml hexánnal hígítjuk, és 20 perc múlva leszűrjük. A kristályos terméket 50 ml 1:1 arányú kloroform-hexán oldószereleggyel mossuk, levegőn, majd 40 C°-on vákuumban 1 órát szárítjuk. 2,93 g (kitermelés: 60,7%) 133-137 C° olvadáspontú (bomlás) terméket kapunk. A vegyület magmágneses rezonancia-színképe ugyanazokat az abszorpciós sávokat mutatja, mint a 13. kiviteli példában leírt módon előállított anyag. 17. példa 6-Trifenilmetilamino-2,2-dímetil-3--(5-tetrazolil)-penam 10 g (0,0193 mól) 6-trifenilmetilamino-2,2-dimetil-3-cianopenam, 7,41 g (0,114 mól) nátriumazid, 3,39 g (0,025 mól) N-metilpiperidin-hidroklorid és 100 ml kloroform elegyét 4 órán át keverővei, hűtővel és szárítócsővel ellátott gömblombikban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, 300 ml vizet és 100 ml kloroformot adunk hozzá. Az elegyet jól összekeverjük, a kloroformos fázist elválasztjuk, és egymás után 100 ml In sósavoldattal, majd 100 ml telített konyhasóoldattal mossuk. Ezután vízmentes nátriumszulfáton keresztül gyorsan leszűrjük, és csökkentett nyomáson kb. 75 ml-re sűrítjük be. 20 ml hexánt adunk hozzá, amely a terméket fehérszínű kristályok alakjában kicsapja. A kristályos terméket leszűrjük, 50 ml 20% hexán-tartalmú hexán-metilénklorid eleggyel mossuk, majd vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. A kitermelés 2,7 g (29,6%) 133-136 C° olvadáspontú termék. A vegyület magmágneses rezonancia-színképe a 13. kiviteli példában leírt módon előállított termékkel azonos abszorpciós sávokat mutat. 18. példa 6-( 2-F enilace tamido)-2,2-dime til-3- -( 5-tetrazolil)-penam 788 mg (4,14 mmól) p-toluolszulfonsav-monohidrát, 35 ml aceton és 2,0 g (4,14 mmól) 6-trifeniimetiIamino-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam elegyét 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, 100 ml vízzel és 100 ml izopropiléterrel hígítjuk. A kétfázisú elegyet erőteljesen keverjük, és a pH-t 2 n nátriumhidroxiddal 7-re állítjuk be. 700 mg (4,55 mmól) frissen desztillált fenilacetilkloridot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 5,6-6,5 pH-n tartjuk 2n nátriumhidroxid esetleges hozzáadásával. A reakciót addig folytatjuk, míg a pH 6,5 értéken kiegyenlítődött. A két fázist elválasztjuk, a vizes fázist 2 x 50 ml éterrel mossuk. Ezután 100 ml kloroformot rétegezünk alá, és a pH-t 6 n sósav hozzáadásával 2-re állítjuk be. Az elegyet összekeverjük, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 2 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázisokat egyesítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban 50 ml-re pároljuk be. Erőteljes keverés közben 1 : 1 arányú éter-hexán elegyet adunk hozzá cseppenként, amíg a termék kicsapódása teljessé válik. A fehérszínű csapadékot szűrjük, és levegőn szárítjuk. 850 mg (kitermelés: 57,4%) 168-170C0 olvadáspontú terméket kapunk. A magmágneses rezonancia-színkép (DMSO-D6- ban) 1,10 + 1,68 (2s, 3H mindegyike, C-2 metilcsoportok), 3,60 (s, 2H, 0 -CH2), 5,28 (s, 1H, H3), 5,42-5,80 (m, 2H, Hs +H6) és 7,30 (s, 5H, aromás protonok) mutat abszorpciós sávot. 19. példa 6-Amino-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam 483 mg (1,0 mmól) 6-trifenilmetilamino-2,2- -dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam 5 ml acetonnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 209 mg (1,1 mmól) p-toluolszultonsav-monohidrátot adunk. A nyert oldatot 10 percig keverjük, majd 5 perc alatt 30 ml étert adunk hozzá. Az elegyet 10 percig keverjük, majd az oldószert a ragadós anyagról dekantáljuk. A szilárd anyagot 30 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és egy 300 x 6 mm méretű, 10 g Fluorisil-ből (szintetikus magnéziumszilikát) készült oszlopra öntjük. Az oszlopot addig mossuk tetrahidrofuránnal, amíg 125 ml eluátum gyűlik össze. Ezt csökkentett nyomáson, 40C°-on vákuumban besűrítjük, és 210 mg szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 30 ml éterrel iszapoljuk fel, szűrjük, éterrel mossuk, és levegőn szárítjuk. 121 mg (kitermelés: 50%) terméket kapunk. A magmágneses rezonancia-színkép (DMSO—D6- ban) 1,08+ 1,59 (2s, 3H mindegyike, C-2 metilcsoportok), 4,60 + 5,52 (2d, J = 4,0 Hz, 2H, Hs +H6), 5,10 (s, 1H, H3) és 5,88 (s, 3H, NH3) ppm-nél mutat abszorpciós sávot. 20. példa 6-Amino-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam-tozilát A 2. kiviteli példában leírt módon a 12.-17. kiviteli példák szubsztituált trifenilmetil-származékait p-toluolszulfonsawal a címben megnevezett vegyületté alakítjuk. A p-toluolszulfonsav helyett természetesen egyéb savak is detritilezik a 12.-17. kiviteli példákban leirt módon előállított termékeket, és a használt savnak megfelelő 6-amino-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam-só képződésével járnak. Ilyen savak 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
