172517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-dezoxi-tetraciklin származékok előállítására
3 172517 4 A 3 444 198 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-tetraciklinek nemesfém-katalizált hidrogénezésének javított eljárását írják le, az eljárás jobb a-ß izomer arányt és nagyobb izomer-keverék hozamot biztosít. A reakciót szénmonoxiddal, kinolin-szulfáttal vagy valamely tiokarbamid-származékkal szennyezett nemesfémkatalizátor jelenlétében vezetik. A fémkatalizátorok katalizátormérgekkel szembeni érzékenységéről Mated [Adván. Catalysis 3, 129. (1951)] számol be. A periódusos rendszer V-A és VI-A csoportjába tartozó elemek vegyületei katalizátormérgek, ide tartoznak a nitrogén-, foszfor-, oxigén- és kénvegyületek. A 3 463 830 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás telítetlen szénhidrogének acetilének és olefinek inert homogén folyadékfázisban végzett hidrogénezését írja le, az eljárás során a telítetlen szénhidrogének hidrogénezését olyan, a folyadékfázisban oldott szabad vegyértéket nem tartalmazó palládium- vagy platinavegyület jelenlétében végzik, amely egy vagy több tercier foszfin-ligandumot tartalmaz. Az ilyen palládium- vagy platinavegyületek két vegyértékű palládium- vagy platinavegyületek hidrazinnal végzett redukciójával rendszerint tercier foszfin-felesleg jelenlétében állíthatók elő. A 2 308 227 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali irat az a-6-dezoxitetraciklinek homogén katalikus hidrogénezéssel végzett előállítását ismerteti, katalizátorként trisz(trifenilfoszfin)-klórródiumot használva katalizátorként. A katalizátor előre elkészíthető, vagy a reakcióelegyben állítható elő (in situ) oly módon, hogy megfelelő oldószerben ródiumkloridot és trifenilfoszfint a 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-tetraciklin szubsztráttal együtt oldanak, még a hidrogéngáz bevezetése előtt. A katalizátor in situ készítésekor 1 :1 értéknél kisebb mólarányú trifenilfoszfin (vagy egyéb ligandum) és ródium (kezdetben ródiumklorid) por alakú fémcsapadékot képez, amely heterogén katalizátorként hat, és elsősorban 0-epimerek keletkeznek a kívánt a-epimerek helyett, 3 : 1 értéknél nagyobb mólarányú trifenilfoszfin (vagy egyéb ligandum) és fém esetén homogén katalizátorok keletkeznek, ugyanakkor a szubsztrát átalakulása nem teljes, és természetesen a kívánt termék kihasználása gyengébb. Gyűrűn kívüli metiléncsoportok homogén katalitikus hidrogénezését trisz(trifenilfoszfin)-klórródium katalizátor alkalmazásával, a következő cikkek ismertetik: Metilénciklohexánokban: Augustine és munkatársai, Ann. N. Y. Acad. Sei. 158, 482-91., (1969), Coronopilin-hidrogénezésénél: Ruesch és munkatársai, Tetrahedron 25, 807-11. (1969), Seychellen sztereoszelektív teljes szintézisének egy intermedieije hidrogénezésénél: Piers és munkatársai, Chem. Comm. 1069—70. (1969). ügy találtuk, hogy az eljárás, melynek során katalitikus mennyiségű fémródiumot és egy I általános képletű 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-tetraciklint vagy savaddíciós sóit vagy többvegyértékű fémt sóit, - ahol R és X a fent megadott - tartalmazó inert oldószerbe hidrogéngázt vezetünk megfelelő nyomáson és hőmérsékleten, a 6-metiléncsoport redukálására lényegesen javítható, ha a katalizátort és a 6-metilén-tetraciklint tartalmazó reakcióelegyhez egy foszfint és promotort is adagolunk. A találmány szerinti eljárásban a hidrogéngázt inert oldószerbe vezetjük, amely az I általános képletű vegyületet vagy annak valamely sóját katalitikus mennyiségű fémródiumot, promotort és foszfint tartalmaz. Ezután a keletkezett a-ö-izomerelegyet önmagában ismert eljárásokkal kinyerjük, melynek során először eltávolítjuk a katalizátort, majd elválasztjuk a keveréket az oldószerből. A keveréket ezután kromatografáljuk vagy egyéb ismert eljárással választjuk szét, például szulfoszalicilsav hozzáadásával az a-izomert kicsapjuk, ahogy azt a J. Am. Chem. Soc. 84, 2643-51. (1963) cikke ismertet. A szétválasztást a későbbi példákban részletesen ismertetjük. Inert oldószernek tekinthető bármely olyan vegyület, amelyben a kérdéses 6-metilén-tetraciklin oldódik vagy megfelelően szuszpendálható, a hidrogénezés körülményei között stabil, nem befolyásolja a katalizátor reaktivitását és nem reagál az antibiotikummal. A poláros szerves oldószerek általában megfelelőek, ilyeneket ismertet a 3 200 149 és 3 444 198 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás. Bázikus oldószerek nem megfelelőek, mivel ezek bomlást idéznek elő, ily módon csökkentve a termék kitermelését. Kiváló eredményeket érhetünk el az alábbi oldószerekben végezve a reakciót: metanol, etanol, aceton, metil-etil-keton, dioxán. formamid, mono- és di-(l—4 szénatomos alkil)formamidok (mint például az N-metilacetamid, N. N- d i me tilacetamid, N-metil,N-acetil-formamid, N,N-dietil-acetoacetamid, pirrolidon, N-metil-2-pirrolidon. 1 -metil-2-pirrolidon-4-karbonsav-metilészter, etilénglikol, propilénglikol, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, acetonitril, ecetsav, tetrametilkarbamid, tetrahidrofurán és -y-butirolakton. Ezen oldószerek keverékei is alkalmazhatók. Előnyös oldószer a metüformamid, N-metil-acetamid, 1 -metil-2-pirrolidon-4-karbonsav-metilészter és tetrametilkarbamid, különösen előnyös a metanol és az N-metil-2-pirrolidon. Ezek az oldószerek a legjobb eredményt általában akkor adják, ha körülbelül 5-80% vizet tartalmaznak. Az előbb említett oldószerek előnyös tulajdonságai a következők: 1. A ródium fém még a foszfin addíciója előtt is viszonylag stabil marad ezekben a közegekben. Ha azonban metanolt, vagy ehhez hasonló oldószert használunk, célszerű a foszfint is minél előbb bevinni, hogy elkerüljük a katalizátor bomlását. 2. A katalizátorok irodalmából jól ismert az a tény, hogy még ugyanannak a katalizátornak különböző sarzsát alkalmazva is változó hatást kapunk. Az előbb felsorolt oldószerek azonban mindig magas kitermelést biztosítanak, még rosszabb minőségű katalizátor esetében is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
