172512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-transz-proszténsav származékok 11,15-bisz/2-tetrahidropiranil/-étereinek előállítására
3 172512 4 6-helyzetben levő szénatomjaik között. Azok a PGi csoportba tartozó vegyületek, amelyekben a 13- és 14-helyzetű szénatomok közötti kettős kötést egyszerű kötés helyettesíti, dihidro-prosztaglandinokként ismeretesek, ilyenek például a dihidro-prosztaglandin-Fi a (dihidro-PGF i a) és dihidro-prosztaglandin-E] (dihidro-PGEi ). Ha a kettős kötés a 2- és 3-helyzetű szénatomok között van, a vegyületek cisz- vagy transz-A2-prosztaglandinokként ismeretesek. Azonkívül, ha a prosztaglandinok aliciklusos gyűrűjének 12-helyzetéhez kapcsolódó alifás csoporthoz egy vagy több metiléncsoportot adunk vagy belőle elveszünk, akkor az így kapott vegyületeket co-homo-prosztaglandinoknak nevezzük metiléncsoport hozzáadása esetén, illetve co-nor-prosztaglandinoknak metiléncsoport elvétele esetén. Ha egynél több metiléncsoportot adunk hozzá, vagy veszünk el belőle, a csoportok számát a „homo” vagy „nor” jelző előtt di-, tri- stb.-vel jelezzük. A prosztaglandinok farmakológiai tulajdonságai általánosan ismertek, például stimulálják a sima izmokat, vérnyomáscsökkentő, vizelethajtó, hörgőtágító és antilipolitikus hatásuk van, a vérlemezkék aggregálódását és a gyomorsav-kiválasztást gátolják, és ezért a magas vérnyomás, trombózis, asztma és gyomor-bélfekélyek kezelésére, a vemhes nőstény emlősök vajúdásának és az abortálásnak a megindítására, az ütőérelmeszesedés megelőzésére és vizelethajtó szerként használhatók. A prosztaglandinok zsírban oldható anyagok, és nagyon kis mennyiségben olyan állatok különféle szöveteiből nyerhetők ki, amelyek szervezete prosztaglandinokat választ ki. A PGE és PGA vegyületek például a gyomorsavkiválasztást gátolják, következésképpen a gyomorfekélyek kezelésére használhatók. Az epinefrin által előidézett szabad zsírsav felszabadítást is gátolják, ennélfogva csökkentik a vérben a szabad zsírsavak koncentrációját, ezért az ütőérelmeszesedés és a hiperlipémia megelőzésére használhatók. A PGE] vegyületek a vérlemezkék aggregálódását gátolják, a trombusokat eltávolítják, és megakadályozzák a trombózis keletkezését. A PGE és PGF vegyületek a sima izmokra stimuláló hatást gyakorolnak, és fokozzák a bélmozgást, e hatások következtében a bélelzáródás műtéti megszüntetése utáni kezelésben és hashajtóként alkalmazhatók. A PGE és PGF vegyületek ezenkívül a terhesség első és második harmadában abortusz előidézésére és a méhlepény vajúdás utáni eltávozásában oxitocinokként, valamint perorális fogamzásgátlószerként használhatók, mivel a nőstény emlősök nemi ciklusát szabályozzák. A PGE és PGA vegyületeknek értágító és vizelethajtó hatásuk van. A PGE vegyületek az agyérbetegségben szenvedő betegek állapotának javítására is használhatók, mert az agy vérellátását fokozzák, és hörgőtágító hatásuk következtében az asztmás betegek kezelésére is hasznosak. Az utolsó évtizedben széleskörű kutatásokat végeztek egyrészt olyan új termékek előállítása céljából, amelyekben a „természetes” prosztaglandinok egy vagy több farmakológiai tulajdonsága fokozott mértékben nyilvánul meg, vagy amelyeknek eddig ismeretlen farmakológiai tulajdonságaik vannak, másrészt a terápiásán hasznos prosztaglandinok előállítására új eljárások kidolgozása céljából. Ismeretes egy eljárás olyan PGE] vegyúlettel analóg prosztaglandin előállítására, amelyben a C2 és C3 szénatomok között transz-kettős kötés van, amely tehát VIII képletű transz-A2-PGE] vegyület. Az eljárást Van Dorp írta le [Annals New York Acad. Sei. 180, 185 (1971)]. Az ismert módszer szerint birka ondóhólyagmirigyeket a szubsztrátumként használt IX képletű telítetlen zsírsavval együtt inkubálnak, ezt az eljárást azonban ipari méretekben nehéz és költséges végrehajtani, mert a telítetlen zsírsav előállítása körülményes, és a nehezen beszerezhető állati eredetű nyersanyagok drágák. A 73.17804 számú közzétételi holland szabadalmi bejelentésben többek között egy többszakaszos eljárást írtunk le olyan I általános képletű transz-A2-prosztaglandinok előállítására, amelyek képletében Y etiléncsoportot jelent, de ez az eljárás, amelynek során X általános képletű közbülső vegyületek keletkeznek — ebben a képletben R1 és R2 a már megadott jelentésűek, és R4, adott esetben legalább egy alkilcsoporttal vagy 1-etoxi-etil-csoporttal szubsztituált 2-tetrahidro-piranil-csoportot jelent - nem alkalmazható olyan I általános képletű transz-A2-prosztaglandinok előállítására, amelyeknek képletében Y cisz-viniléncsoportot jelent, vagyis amely transz-A2-PG2 vegyület. A 792 803 számú belga szabadalmi leírás többek között A2-prosztaglandinok előállítására szolgáló eljárást közöl, de az ott ismertetett prosztaglandinok 8,12-diizoprosztánsavak vagy azok analógjai, vagyis a ciklopentángyűrűhöz kapcsolódó csoportok ellentétes konfigurációban vannak, mint az I általános képletű transz-A2-prosztaglandinokban, vagyis a belga szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekben a prosztánsav 8-, illetve 12-helyzetéhez kapcsolódó csoportok ß-, illetve a-konfigurációban vannak. A belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárás A2-prosztaglandinokra alkalmazva XI általános képletű foszfónium-sókból levezethető Wittig-reagensek használatát kívánná - ebben a képletben Hal klór- vagy brómatomot jelent-, ami szükségessé tenné kiindulási anyagként XII általános képletű homoallilhalogenidek alkalmazását. Ezeket a halogenideket a kémiai szakirodalomban eddig nem írták le, és nehezen szintetizálhatok, mert hidrogénhalogenid leadására hajlamosak. Kutatásaink és kísérleteink eredményeképpen most olyan új és előnyös eljárást találtunk, amellyel olyan I általános képletű transz-A2- -prosztaglandinok állíthatók elő, amelyek képletében Y akár cisz-viniléncsoportot, akár etiléncsoportot jelenthet, és ezekből a vegyületekből farmakológiailag hatásos transz-A2-prosztaglandinok készülhetnek. Ezek egyik csoportja, az F, E és A sorozatbeli transz-A2, cisz-A5 -prosztaglandinok. eddig le nem írt új vegyületek. A találmány szerint az I általános képletű transz-A2-prosztaglandin-analógokat úgy állítjuk elő, hogy egy XIII általános képletű vegyületet — ebben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
