172511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-delta2-prosztaglandinok előállítására
19 172511 20 4,49 (2H, multiplett), 4,02 (2H, kvartett, 4,00-3,20 (7H, multiplett). Az így kapott etilésztert az 5. példa eljárása szerint alkálibázis-oldattal hidrolizáljuk, a kapott terméket a 6. példa szerint krómsavval oxidáljuk, és a kapott PGE vegyületet savas oldatban hidrolizáljuk. A keletkezett terméket átkristályosítás nélkül kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 2 : 3 arányú ciklohexán-etilacetát-keveréket használva, és így 63% kitermeléssel színtelen olajként 562 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Infravörös abszorpcióspektrum (folyadékfilm): 3360, 2900, 1730, 1690, 1650, 1455, 1240, 1120, 1045, 980, 755 cm'1, magmágneses rezonanciaspektrum (CDCl3-ban): 6 = 7,02 (1H, dublett-triplett), 5,82 (1H, dublett), 5,65 (3H, szingulett), 4,13 (1H, multiplett), 3,67 (1H, multiplett), 2,71 (1H, dublett-dublett). Hasonló módon eljárva, de kiindulási anyagként 9a-hidroxi-l la,15a-bisz(2-tetrahidropiraniloxi)-o-dinor-16-metil-prosztánsav-metilésztert és 9a-hidroxi-l la,l 5a-bisz(2-tetrahidropiraniloxi)-a-dinor-17-metil-prosztánaldehidet használva (lásd a 10. példát), 16-metil-transz-A2-dihidro-PGEi és 17-metil-transz-A2-dihidro-PGEi terméket kapunk. A termék infravörös abszorpció- és magmágneses rezonanciaspektrumai a transz-A2-dihidro-PGEi spektrumához hasonlítanak, azzal a különbséggel, hogy a magmágneses rezonanciaspektrumban 6 = 1,0—0,7-nál is megjelenik a metilcsoport dublettcsúcsa. 12. példa 9a-Hidroxi-11 a, 15a-bisz(2-tetrahidropiraniloxi)-16(R)-metil-a-dinor-proszt-13- -transz-énsav 29 g (0,070 mól) 2-karboxietil-trifenil-foszfóniumbromid 80,ml dimetilszulfoxiddal készült oldatát 5,0,g (0,136 mól) nátriumhidridből és dimetilszulfoxidból előállított nátriummetilszulfinilkarbanid 80 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatával keverjük, miközben a reakciókeverék hőmérsékletét 25 -on tartjuk. A keletkezett vörös színű keverékhez hozzáadjuk 10,5 g (0,023 mól) 2-oxa-3-hidroxi- 6- sz i n - [ 3a-(2-tetrahidropiraniloxi)-4(R)-metil-okt-1 - -transz-enil]-7-anti-(2-tetrahidropiraniloxi)-cisz-bicikk)-3,3,0]oktán 80 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatát. (Ez utóbbi vegyületet a 7 215 314 számú francia szabadalmi leírás szerint állítjuk elő.) A reakciókeveréket 25°-on 2 óra hosszat keverjük, majd 1 liter jeges vizet, 150 ml dietilétert és 2 g káliumkarbonátot tartalmazó keverékbe öntjük, és 150 ml etilacetáttal extraháljuk. A rétegek elválasztása után a vizes réteget 250 ml 1:1 arányú dietiléter-etilacetát-keverékkel háromszor extraháljuk, hogy a közömbös anyagokat eltávolítsuk, oxálsawal 2 pH-ra megsavanyítjuk, és 500 ml 1 :1 arányú dietiléter-n-pentán-keverékkel négyszer extraháljuk. A rétegek elválasztása után a szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálásra 6-10 :100 arányú etanol-benzol-keveréket használva. így 55% kitermeléssel színtelen olajként 6,5 g 9a-hidroxi-11 a, 1 5a-bisz(2-tetrahidropiraniloxi)-16(R)-metil-a-dinor-proszta-5-cisz-13-transz-diénsavat kapunk. Infravörös abszorpcióspektrum (folyadékfilm): 3420, 2930, 1710, 1440, 1375, 1245, 1135, 1023, 978, 870 cm'\ magmágneses rezonanciaspektrum (CDCl3-ban): 6=7,20 (2H, szingulett), 5,65-5,20 (4H, multiplett) és 4,67 (2H, multiplett). A kapott vegyületet 100 ml metanolban oldjuk, 2,5 g 5%-os palládiumszénnel keverjük, és szobahőmérsékleten egy egyenérték mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénnel reagáltatjuk. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva 79% kitermeléssel 5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatogram (19 : 1 arányú diklórmetán-metanol-keverékkel eluálva): Rf = 0,41. 13. példa 9a-Hidroxi-l la,] 5a-bisz(2-tetrahidropiraniloxi)-l 6(R)-metil-a-dinor-proszt-l 3-transz-énsav-metilészter A 12. példa szerint előállított 8,7 g (0,017 mól) 9a-hidroxi-l la,l 5a-bisz(2-tetrahidropiraniloxi)-l 6(R)-metil-a-dínor-proszt-13-transz-énsavat 50 ml dietüéterben oldunk. Diazometán frissen készített éteres oldatát adjuk hozzá a reakciókeverék sárga színeződéséig. Ezután a reakciókeveréket csökkentett nyomáson, alacsony hőmérsékleten bepároljuk, és a maradékot kovasavgéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, és eluálószerként 1 :1 arányú etilacetát-ciklohexán-keveréket használunk. Infravörös abszorpcióspektrum (folyadékfílm): 3450, 2940, 1740, 1440, 1030, 685 cm'1, magmágneses rezonanciaspektrum (CE>C13 -ban): 6 = 5,63-5,30 (2H, multiplett), 4,70 (2H, multiplett), 3,64 (3H, szingulett), és 4,20-3,30 (7H, multiplett), vékonyréteg-kromatogram (19 : 1 arányú diklór-metán-metanol keverékkel eluálva) Rf = 0,61. 14. példa 9a-Hidroxi-11 a, 15a-bisz(2-tetrahidropiraniI- oxi)-l 6(R)-metil-a-dinor-proszt-l 3-transz-énaldehid A 13. példa szerint előállított 2,0 g (0,0033 mól) metilésztert 54 ml toluolban oldjuk, —65°-on hozzáadjuk 2,06 g (0,0152 mól) diizobutilalumíniumhidrid 8,2 ml toluollal készült oldatát, majd a reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük, és a gázfejlődés megszűntéig lassan metanolt csepegtetünk hozzá. Ezután a reak5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
