172502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szeko-prosztaglandin-származékok előállítáásra
25 172502 26 Gyógyászati hatás vizsgálata A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyászati hatását a következő vizsgálatokkal igazoljuk. A vizsgálatokhoz az 1., 4. és 5. példákban ismertetett vegyületeket, azaz a 7-[N-(4-hidroxinonil)-metánszulfonamido]-heptánsavat (1. példa), 7-[N-/4(S)-hidroxinonil)-metánszulfonamido]-heptánsavat (4. példa), 7-/N-[3-(l-hidr oxiciklohexil)-propil]-metánszul fonamido/-heptánsavat (5. példa) használtuk fel, és összehasonlítóként a ‘természetes prosztaglandinok jellegzetes képviselőjét, a PGE, -et alkalmaztuk. A vegyületeket orálisan adagoltuk a vizsgált állatok szervezetébe és az általuk kifejtett hatást kvalitatíven és kvantitatíven egyaránt megvizsgáltuk, összehasonlítva a PGE) azonos körülmények között mutatott hatásával. A vizsgálatokat a következőképpen végeztük: Renális vazodilátor hatás vizsgálata A vizsgálni kívánt vegyületek adagolását követő- 5 en mértük a kezelt kutyák renális véráramának változását. A renális véráram megnövekedése a vizsgált vegyület hatásos voltára utal. A trombocita aggregáció gátlásának 10 vizsgálata A vizsgálat során a fent megnevezett vegyületeket orálisan tengeri malacok szervezetébe juttattuk. Kis idő elteltével vérmintát vettünk-a tengerimala- 15 coktól és mértük a vérben a trombociták kollagénnel kiváltott aggregációs képességét. Pozitívnek értékeltünk minden olyan eredményt, amikor valamilyen mértékű aggregáció gátlás kimutatható volt. A hatás kvantitatív jellemzésére az ED50-érté- 20 kék alkalmasak. A vizsgálatok eredményeit a következő táblázatokban adjuk meg: 1. példa szerinti vegyület Az adagolás módja orális renális vazodiláció + trombocita képződés gátlása + A fenti táblázatban a + jel azt jelenti, hogy észlelhető hatás mutatkozott, a ++ jel erős hatásra utal, míg a 0 azt jelenti, hogy nem lehetett hatást kimutatni. A táblázatból levonható az a következtetés, hogy a PGEi intravénás adagolás esetén igen 40 hatásos, semmilyen hatást nem mutat azonban, ha adagolása orális úton történik. A vegyületek trombocita aggregáció gátló hatásának kvantitatív vizsgálata a következő eredményt szolgáltatta: 45 A vegyület ED50-érték 1. példa 6,0 mg/kg 4. példa 4,0 mg/kg 50 5. példa 10,0 mg/kg Ugyanennek a vizsgálatnak a során a PGEi 1 mg/kg orális dózisban adagolva egyáltalán nem mutatott hatást. Meg kell azonban jegyezni, hogy 55 ez a természetes prosztaglandin igen hatásos intravénásán adagolva. Gyulladáscsökkentő hatás vizsgálata 60 Ugyancsak megvizsgáltuk az 1. és 4. példa szerinti vegyületek gyulladáscsökkentő hatását, egerek fülében helyileg kezelt gyulladáson. A találmány szerinti, az 1. és 4. példákban ismertetett 65 4. példa szerinti vegyület 5. példa szerinti vegyület PGE, orális orális orális intravénás + ++ 0 ++ + + 0 ++ vegyületek gyulladáscsökkentő hatást mutattak. A PGE!-et azonos módon vizsgálva viszont éppen ellenkezőleg, gyulladáskeltő hatást tapasztaltunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű 8-aza-9-dioxo-tia-11,12-szekoprosztaglandin-származékok és a vegyületek optikai antipódjainak az előállítására - ahol a képletben A jelentése etilén-csoport, R1 jelentése metil-csoport, Z jelentése etilén- vagy etinilén-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy acetil-csoport, R3 4 5 jelentése 1 —4 szénatomos alkil-csoport vagy az aszimmetrikus szénatomhoz kapcsolódva egy 5—7 tagú telített karbociklusos gyűrűt képez, y jelentése 2, R® jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport -, azzal jellemezve, hogy valamely III általános képletű vegyületet - ahol R1, y, A és R* jelentése a fenti - valamely erős bázis mintegy ekvivalensnyi mennyisége jelenlétében valamely, adott esetben optikailag aktív, IV általános képletű vegyület - ahol X jelentése halogénatom és Z és R3 jelentése a fenti - mintegy ekvivalensnyi mennyiségével reagáltatunk, a keletkező vegyületet, ahol R2 acetil-13
