172493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienobenzodiazepin származékok előállítására
172493 20 10-amino-7-metiltio-4H-tieno[3,4-b][ 1,5 ] benzodiazepin Op.: 195-197 C° 10-amino-2-etil-7-fluor-4H-tieno[2,3-b][ 1,5 ] benzodiazepin 10-amino-2-etil-7-metoxi-4H-t ieno[2,3-b ][ 1,5 ] benzodiazepin 10-amino-2-etil-7-metiltio-4H-tieno[2,3-b][ 1,5 ] benzodiazepin 10-amino-2-etil-7-trifluormetil-4H-tieno [2,3-b][l ,5]benzodiazepin 10-amino-1 -etil-7-fluor-4H-tieno[ 3,4-b][ 1,5 ] benzodiazepin 19 14. példa 10-amino-1,3-dihidro-tieno[ 3,4-b][ 1,5 ] benzodiazepin-hidroklorid 84,5 g (0,39 mól) 3-(2-amino-anilino)-2,5-dihidro-tiofén - 4 - nitrilt elkeverünk 1,5 liter forró ipari metilalkoholban. Az elegy et 57 ml (0,66 mól) tömény sósav hozzácsepegtetése után visszafolyató hűtővel felszerelt edényben 1 óráig keverjük, majd lehűtjük, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. A terméket ezt követően egy kevés ipari metilakohollal, majd benzinnel (40—60 C°) átmossuk, és 50C°-on vákuumban szárítjuk. A kapott vegyület olvadáspontja 292 C° (bomlik). 10-amino-l ,3-dihidro-tieno-[3,4-b][l ,5] benzodiazepin Az előbb említett példa szerinti eljárással előállított hidroklorid 54,5 g-ját mechanikai keverést alkalmazva szuszpendáljuk 4 liter kloroformban és hozzáadunk 500 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldatot egy adagban. A szuszpenziót két órán keresztül keverjük, majd a fehér szilárd anyag formájában kivált terméket kiszűrjük, átmossuk vízzel, etanollal és éterrel, majd vákuumban szárítjuk. Az így kapott szabad bázis olvadáspontja 240—250 C°. (bomlik). 1,3,9,10- tetrahidro-tieno[ 3,4-b ][ 1,5 ] benzodiazepin-10-on 2 ml száraz dimetilszulfoxidban feloldott 0,5 g (0,002 mól) 3-(2-amino-anilino)-2,5-dihidro-tiofén-4- -karbonsav-metilésztert hozzáadunk 300 mg nátriumhidroxid-olaj-szuszpenzió 50 súly%-os száraz dimetilszulfoxidos oldatához 90 C° hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában. Az oldatot a pezsgés abbamaradásától számított két óráig keverjük, majd 300 ml jeges sósvízre öntjük. Ezután etilacetáttal extraháljuk, és az extraktumot magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. Ezután étert adunk a szuszpenzióhoz és megszűrjük. A szfirletet bepároljuk, és kloroformmal eldörzsöljük. A cím szerinti vegyület sárga szilárd anyag formájában keletkezik, melynek olvadáspontja: 210 C° (bomlik). 10-amino-l ,3-dihidro-tieno[3,4-b][l ,5] benzodiazepin 80 g (0,629 mól) 3-ciano-tetrahidro-tiofén-4-on és 68 g (0,629 mól) o-fenilén-diamin elegyét feloldjuk melegítés és mechanikai keverés mellett 1,5 liter ipari metilalkoholban, majd 3 ml ecetsavat adunk az oldathoz, és visszafolyatás mellett 5 óráig forraljuk. Az oldatot ezután lehűtjük, és óvatosan, állandó keverés mellett 92 ml (1,08 mól) sósavat adunk hozzá. Ezt követően az oldatot egy óráig visszafolyatás mellett melegítjük, majd a hűtőszekrényben lehűtött hidrokloridsó-oldathoz 500 ml 10 súly%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk cseppenként, állandó keverés mellett, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a 40 C°-ot. Ezután az oldatot 1 óráig keverjük, a kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel, etanollal, acetonnal és éterrel átmossuk, vákuumban szárítjuk. A száraz termék olvadáspontja: 230—240 C° (bomlik). 10-amino-4H-tieno[3,4-b][ 1,5]benzodiazepin 43 g (0,198 mól) 10-amino-4H-l,3-dihidro-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepint mechanikai keverést alkalmazva szuszpendálunk 1 liter forró xilolban. 49 g klóranilt adunk hozzá, és a szuszpenziót a visszafolyatás hőmérsékletén 26 óráig keverjük, majd egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. Ezután megszűrjük a szuszpenziót, és a kiszűrt szilárd anyagot xilollal mindaddig mossuk, míg a mosófolyadék szintelen nem lesz. A terméket szűrőtölcséren szárítjuk. Az így kapott fekete anyagot szuszpendáljuk 200 ml meleg vízben, és hozzáadunk 36 ml 5 mólos sósavat, ami azt eredményezi, hogy egy vörös oldat keletkezik, melyet ezután 10 percig forralunk. Ezután megszűrjük az oldatot, és a maradék kátrányt kivonjuk 200 ml vízben feloldott 36 ml 5 mólos sósavval. Ezt újabb szűrés követi, majd az egyesített meleg szűrleteket cseppenként hozzáadjuk 14,4 g (0,36 mól) nátriumhidroxid 100 ml vízzel készült jéghideg oldatához olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne lépje túl a 40 C°-ot. Az oldatot 1 óráig keverjük, szűrjük, a szilárd terméket vízzel mossuk és vákuumban 50C°-on szárítjuk. A száraz termék olvadáspontja 190 C°. (bomlik) 15. példa 16. példa 10-amino-6-trifluormetil-4H-l,3-dihidro-tieno [3,4-b][l ,5]benzodiazepin 10,5 g (0,0368 mól) 3-(2-amino-5-trifluormetil-anilino)-4-ciano-2,5-dihidro-tiofént keverés közben feloldtunk 100 ml ipari metilalkoholban, majd az így kapott oldathoz óvatosan, szintén keverés közben hozzáadunk 3,2 ml (0,0368 mól) tömény sósavat. A keletkezett vörös oldatot visszafolyató hűtővel felszerelt edényben 1 óráig melegítjük. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
