172493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienobenzodiazepin származékok előállítására
13 172493 14 zuk. Az éteres extraktumot magnéziumszulfát felett szárítjuk, szüljük, és bepároljuk mindaddig, míg csak egy olajos fázis marad vissza. Ezt feloldjuk dimetilformamidban, 2-metoxi-etanolban, vagy vízmentes dimetilszulfoxidban. Legelőnyösebben az utóbbi vegyület 100 ml-ét használjuk oldószerként. Ehhez az oldathoz 100 C°-on, nitrogénatmoszférában, állandó keverés mellett hozzáadunk 40 g (0,25 mól) 2,5-difluor-nitrobenzolt és 35 ml trietilamint. A reakcióelegyet visszafolyatás mellett egy óra hosszáig az előbbi körülmények között tartjuk, majd újabb 35 ml trietilamint adunk hozzá. Ezután folytatjuk a reakcióelegy melegítését nitrogénatmoszférában, állandó keverés és visszafolyatás mellett további 40 órán keresztül. Az oldatot lehűtjük, majd másfél liter telített vizes konyhasó-oldatba öntjük állandó keverés mellett, etilacetát jelenlétében. Ezután a két fázis elegyét szűrjük, a szerves fázist elfolyatjuk, sós vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldó-, illetve mosószert addig párologtatjuk, míg egy barna gumi marad vissza. Ezt a gumit feloldjuk minimális mennyiségű etilacetátban és szívatással átszűrjük egy „Florisil” szűrőágyon, melyet egy szintereit tölcsérben helyeztünk el. A szűrőágyat mindaddig mossuk etilacetáttal, míg az összes terméket eltávolítjuk, a szürleteket egyesítjük, a mosószert elpárologtatjuk úgy, hogy csak egy olajos fázis marad vissza. Ezt feloldjuk 250 ml hideg etanolban, és 24 órán keresztül 0 C°-on tartjuk. A narancsvörös kristályos termék esetenként tartalmazhat barna kátrány-nyomokat de azt találtuk, hogy ezek eltávolíthat ók úgy, hogy egy kis etilacetáttal összedörzsöljük a kristályokat. Az így kapott kristályokat szűrjük, etanollal, majd 40—60 C°-os benzinnel mossuk és vákuumban szárítjuk. A végtermék 164C°-on olvadó, szilárd anyag. b) 3-(2-nitro-4-írifluormetil-anilino)-tiofén-4-karbonsav-metilészter A rímben megnevezett terméket az előző eljárással analóg módon készítjük. Az átkristáiyosítás etanolből történik. Olvadáspont: 175 C°. c) 2-(4-fluor-2-nitro-anilino)-4,5,6,7- -tetrahidro-benzo (b)-tifofén-3-nitril 3,6g (0,02 mól) 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzo(b)tiofén-3-nitrilt és 3,2 g (0,02 mól) 2,5-difluor-nitrobenzol 20 ml száraz dimetilszulfoxidos oldatát olajfürdőn állandó keverés mellett melegítjük. Amikor a belső hőmérséklet elérte a 60 C°-ot, 2,76 g (0,02 mól) káliumkarbonátot adunk az elegyhez, és 100 C°-on 5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, megsavanyítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott terméket etilacetátból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 137—139 C°. Hasonló módon készülnek a következő termékek 2-amino-5-etil-tiofén-3-nitril felhasználásával. 5-etil-2-(4-fluor-2-nitro-anilino)-tiofén-3-nitril 5-etil-2-(4-metoxi-2-nitro-anilino)-tiofén-3-nitril 5-etil-2-(4-inetiltio-2-nitro-anilino)-tiofén-3-nitril 5-etil-2-(2-nitro-4-trifluormetil-anilino)-tiofén-3-nitril 4. példa a) 3-(4-klór-2-nitro-anilino)-2,5-dihidro-tiofén-4-nitril Egy 500 ml-es, Dean Stark-készülékkel ellátott 3 nyakú gömblombikban 38,1 g (0,25 mól) 3-ciano-tetrahidro-tiofén-4-ont (lásd. a 6 604 742 sz. holland szabadalmi leírást) és 5,8 g (0,28 mól) 4-klór-2-nitro-anilint feloldunk visszafolyató hűtővel történő forralás mellett, körülbelül 200 ml toluolban. Ezután néhány csepp bór-trifluorid-éterátot adunk a reakcióelegyhez, és 4 órán keresztül - gondoskodva a visszafolyatásról - tovább folytatjuk a forralást. A keletkezett vizet időnként a csapon keresztül elvezetjük. A reakcióelegyet lehűtjük és a kivált barna, szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük A kapott terméket abszolút etanolból átkristályosítjuk, derítőként aktív szenet használva és a keletkezett narancsszínű szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, etanollal átmossuk és 50 C°-on vákuumban szárítjuk. Az így kapott szilárd termék a rímben szereplő vegyület, és olvadáspontja 154-155 C°. b) 3-(4-metiltio-2-nitro-anilino)-2,5 - -dihidro-tiofén-4-nitril A rímben megnevezett vegyületet a 4 a) példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő: Op.: 141-142 C° (etanol). 5. példa a) 3-(4-klór-2-nitro-anilino)-tiofén-4-nitril 150 ml xilolban feloldott 14,09 g (0,05 mól) 3 - (4-kl ó r- 2 -nitro-anilino)-2,5-dihidro-tiofén-4-nitrilt hozzáadunk 100 ml forró xilolban feloldott 12,3 g (0,05 mól) klóranilhoz. A reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtővel felszerelt edényben forraljuk. Lehűlés után a xilolt vákuumban lepároljuk, miután egy vörösbama szilárd anyag marad vissza. Ezt a terméket metanollal eldörzsöljük, ami egy téglavörös, szilárd anyagot eredményez. A terméket forró metanolból átkristályosítjuk, a kivált vörös kristályokat szűréssel elkülönítjük, metanollal átmossuk, és 50 C° vákuumban szárítjuk. Az így kapott termék a címben szereplő vegyület. Olvadáspont: 214 C°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
