172493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienobenzodiazepin származékok előállítására
35 172493 36 2-etil-7-fluor-10-(4-fenil-1 -piperazinil)-4H-tieno[2,3-bj[ 1,5]benzodiazepin Kitermelés: 27% olvadáspont: 154—156 C° (diklór-metán/hexán) 2-etil-7 -fluor-10-(4-benzil-1 -piperazinil)-4H-tieno[2,3-b][ 1,5 jbenzodiazepindihidroklorid Op.: 265-270 C° (etanol/dietil-éter) Kitermelés: 36% 2-etil-7-fluor-l 0-[4-(m-klór-fenil)-l - -piperazinil]-4II-tieno[2.3-b][l .5] benzodiazepin-hidroklorid Op.: 250-260 C° Kitermelés: 44% 2-etil-7-fluor-10-[4-(m-trifluormetil-fenil)-1 -piperazinil]-4H-tieno[2,3-b][ 1,5 ] benzodiazepin-hidroklorid Op.: 184-187 C° Kitermelés: 67% 10-(2-piperidino-et il-amino)-4H-tieno[ 3,4-b] [l,5]benzodiazepin Op.: 182-183 0° Kitermelés: 62%. 36. példa a) 10-[4-( 3-dekanoiloxi-propil)-l-piperazinil]-4H-tieno[3.2-b] [1,5]benzodiazepin-hidroklorid 1.71 g (0,005 mól) lO-[4-(3-hidroxi-propil)-I-piperazinil]-4H-tieno[3,2-b)l 1,5]benzodiazepin 40 ml benzollal készült oldatához cseppenként, állandó keverés mellett hozzáadjuk 1,42 g (0,0075 mól) dekanoil-klorid 10 ml benzollal készült oldatát, és az oldatot felmelegítjük 75 C°-ra és mindaddig ott tartjuk, míg a vékonyrétegkromatográfiás mérés a reakció teljessé válását nem jelzi. Kitermelés: 9%. A reakcióelegybő! mosás után a címben megnevezett vegyületet kapjuk. Hasonlóképpen, a 36 a) példában ismertetett eljárást használva, a 34. példa vegyületeinek más hidroxialkil-származékai is átalakíthatok a megfelelő dekánsav- és enantánsav-észterekké. Kitermelés: 7%. A következő példák azokat a gyógyászati készítményeket illusztrálják, melyek a találmány tárgyát képező aktív vegyületeket tartalmazzák hatóanyagként. A példában feltüntetett aktív hatóanyag 2-etil-7-fluor-l 0-(4-metil-l-piperazinil)-4H-tieno[2,3-bJ [ 1,5]-benzodiazepin, de ez a vegyület a találmány tárgyát képező bármely más, aktív vegyülettel helyettesíthető. 37. példa A 10 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták következő módon készülnek: Hatóanyag 10 mg Burgonyake ményít ő 45 mg Laktóz 35 mg Polivinil-pirrolidon 4 mg (10%-os vizes oldatban) Nátrium-glikolátkeményítő 4;5 mg Magnézium-sztearát 0,5 mg Talkum 1,0 mg 100,0 mg Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és laktózt átszitáljuk egy No. 44-es szemcséjű B.S. szitán, majd alaposan összekeverjük. Ezután a kapott porhoz hozzáadjuk a polivinil-pirrolidon-oldatot, és elkeverés után az egészet átszitáljuk egy No. 12 szemcséjű szitán. Az így kapott granulátumot 50- 60 C°-on szárítjuk, és egy No. 16 szemcséjű szitán átszitáljuk. A Nátrium-keményítő-glikolátot, a magnézium-sztearátot és talkumot, melyeket előzőleg megszitáltunk egy No. 60 szemcséjű szitával, hozzáadjuk a granulátumokhoz, melyeket keverés után egy tablettázó gépen 100 mg-os tablettákká préselünk. 38. példa A 20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák következő módon készülnek: Hatóanyag: 20 mg Keményítő: 89 mg Laktóz: 89 mg Magnézium sztearát: 2 mg Teljes mennyiség: 200 mg A hatóanyagot a laktózzal. keményítővel és magnézium-sztearáttal együtt áthajtjuk egy No. 44 szemcséjű szitán és 200 mg-os mennyiségekben kemény zselatin kapszulákban töltjük. 39. példa A 25 mg hatóanyagot tartalmazó végbélkúpok a következő módon készülnek: Hatóanyag: 25 mg Telített zsírsavak gliceridjei max. 21 mg A hatóanyagot átszűrjük egy No. 60 szemcséjű szitán és elszuszpendáljuk a telített zsírsavak gliceridjeinek megfelelő mennyiségében, melyet előzőleg megolvasztottunk a szükséges legkisebb hőmennyiséget használva az olvasztáshoz. Az elegyet ezután betöltjük egy 2 g névleges kapacitású végbélkúp-formába és hagyjuk lehűlni. 40. példa Az 5 ml-es dózisban 5 mg aktív hatóanyagot tartalmazó szuszpenziók a következő módon készülnek: Hatóanyag: 5 mg Nátrium-karboximetil-cellulóz 50 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
