172487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szalicilanilid származékokk és ilyen hatóanyagot tart gyógyászati készítmények előállítására
3 172487 4 jelentése a fenti — a III általános képletű megfelelően szubsztituált aminnal - ahol R4 és Rs, valamint Ar jelentése a fenti - bázis vagy sav addíciós só formájában kondenzáljuk. A kondenzálást iners oldószerben végezzük, amelyből a szokásos módon nyerjük ki a kívánt terméket, így például az oldószer elpárologtatásával és a maradék átkristályosításával. A reakció sebességét fokozza a magasabb hőmérséklet, előnyösen a visszafolyatási hőmérséklet. A reakció folyamán felszabaduló sav megkötésére megfelelő bázist adhatunk az elegyhez, előnyösen N,N-dietilamint, piridint stb. Az iners oldószer kifejezésen bármilyen szerves oldószert értünk, amely nem vesz részt a II és III általános képletű reagensek reakciójában. Ilyenek például az éterek, például dioxán, tetrahidrofurán, dietiléter, aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol stb., klórozott szénhidrogének, például kloroform, metilénklorid stb. Egy másik előállítási mód szerint az I általános képletű vegyületeket a III általános képletű vegyületek IV általános képletű szalicilsav-észterrel, előnyösen fenil-észterrel történő reakciója útján — ahol R, R1, R2 és Rs jelentése a fenti — kapjuk. A III és IV általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen magasabb hőmérsékleten végezzük megfelelő iners oldószerben, például 1,2-diklórbenzolban, nitrobenzolban, difeniléterben, difenflmetánban, tetrahidronaftalinban vagy dekahidronaftalinban. Az I általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő V általános képletű szalicilsavból VI általános képletű foszforamiddal való reagáltatással is — ahol R4, Rs és Ar jelentése a fenti. A VI képletű foszforamidot in situ is előállíthatjuk a III általános képletű vegyület és foszforoxiklorid reakciójával és ezt tovább reagáltatjuk az V általános képletű szalicilsavval a reagensek összekeverése által. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten, megfelelő szerves oldószerben, például alifás szénhidrogénben például hexánban, ciklohexánban vagy ilyen szénhidrogének elegyében, például petró-éterben, aromás szénhidrogénekben, például benzolban, toluolban, xilolban, halogénezett szénhidrogénben, például kloroformban, metilénkloridban, tetraklóretánban vagy halogénezett aromás szénhidrogénben, például klórbenzolban, 1,2-dildórbenzolban, 1,2,4-triklórbenzolbanstb. végezzük. Az V képletű szalicilsav és halogenidjei (II általános képlet) és észterei beleértve a fenil-észtereket (IV képlet) ismert vegyületek és az irodalomban megtalálható módszerekkel állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képezik a XIII általános képletű vegyületek - ahol R halogénatom, R1 hidrogénatom vagy halogénatom, R2 halogénatom, R4 hidrogénatom, halogénatom vagy rövidszénláncú alkil csoport, R* hidrogénatom, halogénatom, vagy rövidszénláncú alkilcsoport, ciano vagy trifluormetilcsoport, Áradott esetben 1-3 egymástól függetlenül halogénatommal, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport. A XIII általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely a II általános képletű vegyületek szűkebb körét képező XIV általános képletű vegyületet — ahol R halogénatom, R1 hidrogénatom vagy halogénatom, R2 halogénatom, R4 hidrogénatom, halogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, Rs hidrogénatom halogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, ciano vagy trifluormetilcsoport, Áradott esetben 1-3 egymástól függetlenül halogénatommal, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport - valamely III általános képletű vegyülettel - ahol R, R1, R2, R4, Rs és Ar jelentése a fenti és Hal halogénatomot jelent — reagáltatunk iners oldószerben, magasabb hőmérsékleten, előnyösen bázis jelenlétében. A III általános képletű anilinek egy része is ismert vegyület, többféle szintézis úton is előállíthatok: i) valamely VIII általános képletű acetonitrílt valamely megfelelően szubsztituált IX általános képletű 4-halogén-nitro-benzollal reagáltatunk egy alkalmas erős bázis jelenlétében iners oldószerben és ii) ezt követőleg az így kapott X általános képletű vegyület nitro-csoportját aminná redukáljuk valamely szokásos nitroamin-redukciós eljárással, például cink és ecetsav vagy vas és ammónium-klorid elegyével vagy nátrium-ditionittal vagy katalitikus hidrogénezés útján ez utóbbinál katalizátorként például palládium/csontszén katalizátort használunk. A VIII általános képletű vegyületek IX általános képletű vegyületekkel történő reakciójához előnyösen alkálifém-amidokat és -hidrideket használhatunk, példáid nátrium-amidot, nátrium-hidridet vagy alkáli-hidroxidokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy alkálifém-alkoxidokat, például nátrium-etanolátot stb. Iners oldószerként előnyösen például aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, xilolt, vagy étereket, például dioxánt, tetrahidrofuránt, dietilétert stb. használhatunk. Jó eredményeket sikerült elérni kálium-hidroxid piridines oldatával. A VIII és IX általános képletű vegyületek reakcióját legegyszerűbben és legelőnyösebben két fázisú rendszerben végezzük, ahogy Makosza et al. leírták a Tetrahedron, 30, 3223-3735 (1974) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
