172483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-karbamátok előállítáásra
5 172483 6 letek redukálásának ismertetésénél már említett enyhe redukálószereket alkalmazhatjuk. Egy kevésbé előnyös módszer szerint az A helyén -CH(OH)- csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket a (XII) általános képletű vegyületekből kiindulva is előállíthatjuk úgy, hogy e vegyületeket amináljuk, majd a kapott (XIV) általános képletű vegyületeket - ahol R1 jelentése a fenti - a (XIII) általános képletű vegyületek redukciójánál ismertetett módon redukáljuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során a (II) általános képletű kiindulási anyagokat elkülönítés nélkül, azaz közvetlenül a képződési reakcióelegyben is tovább reagáltatjuk a megfelelő. (III) általános képletű N-karboxi-izotiokarbamid-származékokkal. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek újak. Ugyancsak új a (II) általános képletű vegyületek szintézisében képződő közbenső termékek egy része, ezek az új vegyületek a (XV) általános képletnek felelnek meg - ahol A jelentése a fenti, és (i) R1 jelentése a fenti és ugyanakkor R4 nitro-csoportot és R5 klóratomot vagy amino-csoportot jelent, vagy R4 és R5 egyaránt amino-csoportot jelent, vagy (ii) R1 2-tiazü-csoportot, R4 hidrogénatomot és R5 klóratomot jelent. A (II) és (XV) általános képletű vegyületek újak. A találmány szerinti eljárással előállítható új benzimidazol-karbamátok értékes anthelmintikus hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók a háziállatok és egyéb haszonállatok, például macskák, kutyák, juhok, szarvasmarhák, sertések, szárnyasok és hasonlók béltraktusában jelentkező különféle féregfertőzések kezelésére. Az új vegyületek igen sokféle féregfertőzéssel szemben hatásosak, megjegyezzük azonban, hogy e vegyületek hatásspektruma és hatáserőssége vegyületről vegyületre változhat. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek az Ascaris, Heterakis,' Nematosphiroides, Syphacia, Fasciola, Strongyloides, Ostertagia, Hymenolepis és hasonló féregfajokkal szemben hatásosak. E vegyületek alkalmazandó dózisa a kezelendő állat testsúlyától függően változik, általában azonban körülbelül 1-200 mg/kg-os napi dózisok alkalmazásával teljes mértékű féregtelenítést érhetünk el. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket önmagukban vagy egyéb gyógyhatású anyagokkal együtt ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A készítmények előállításához a szokásos hordozóanyagokat használhatjuk fel. Az új vegyületek az állatok takarmányához vagy ivóvizéhez keverve is beadhatók. E vegyületeket például körülbelül 0,00625-0,1 súly% koncentrációban keverhetjük a takarmányba, illetve körülbelül 0,022-0,35 súly% koncentrációban keverhetjük az állatok ivóvizébe. A hatóanyagokat természetesen nagyobb koncentrációban is alkalmazhatjuk, minden esetben azt kell figyelembe vennünk, hogy az állatok elegendő mennyiséget fogyasszanak a hatóanyagot tartalmazó takarmányból ahhoz, hogy a bélférgek elleni védelem biztosításához szükséges hatóanyagmennyiség az állatok szervezetébe kerüljön. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket tehát a hagyományos, orálisan vagy parenterálisan alkalmazható gyógyszerformákon kívül például az állatok takarmányába vagy ivóvizébe keverve is felhasználhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek anthelmintikus hatását egereken vizsgáltuk. A végzett kísérleteket és azok eredményeit az alábbiakban ismertetjük. A vegyületek Hymenolepis nana-val szemben kifejtett hatását laboratóriumi körülmények között tartott egereken vizsgáltuk. A hatóanyagokat a táplálékhoz keverve, orális úton adtuk be. A kísérletek során 4-4 állatból álló csoportokat vizsgáltunk. Az egyik állatcsoport tagjait megfertőztük, de nem kezeltük (fertőzött, kezeletlen kontrollok. FKK), egy másik állatcsoport tagjait nem fertőztük meg és nem kezeltük (nem fertőzött, kezeletlen kontrollok, NFKK), míg a további csoportokba tartozó állatokat különböző hatóanyagokkal kezeltük. A Hymenolepis nana-val és Nematospiroides dublus-szal szemben kifejtett hatás vizsgálata során a vizsgálandó vegyületeket a megfertőzést követő 2 hét elteltével kezdtük adagolni. 8 napos kezelési idő elteltével az egereket leöltük, az állatok bélrendszerében található bélférgeket megszámláltuk, és az eredményeket összehasonlítottuk az FK«-csoportban észleltekkel. Az eredményeket a bélférgek számának %-os csökkenésében fejeztük ki. az FKK-csoporthoz viszonyítva. Az Ascaris suum-mal szemben kifejtett hatásvizsgálata során a vizsgálandó vegyületeket a megfertőzést követő 24 óra elteltével kezdtük adagolni. 8 napos kezelési idő után az állatokat leöltük, az állatok tüdejében található lárvákat megszámláltuk, és az eredményeket összehasonlítottuk az FKK-csoportban észleltekkel. Az eredményeket a lárvák számának %-os csökkenésében fejeztük ki. az FKK-csoporthoz viszonyítva. A Syphacia obvelata-val szemben kifejtett hatás vizsgálata során természetes úton megfertőzött egereknek 8 napig adtuk be a vizsgálandó vegyületeket, majd az egereket leöltük, az állatok vakbelében található férgeket megszámláltuk, és az eredményeket összehasonlítottuk az FKK-csoportban észleltekkel. Az eredményeket a férgek számának %-os csökkenésében fejeztük ki, az FKK-csoporthoz viszonyítva. A vegyületeket akkor tekintettük hatásosnak, ha a fenti kísérleti körülmények között 80-100%-os lárva- vagy féregszámcsökkenést idéztek elő. A kísérletek eredményeit az 1. és 2. táblázatban ismertetjük, összehasonlításként közöljük az [5(6)-benzoil-benzimidazol-2-il [-karba mi nsav-metilészterrel (Mebendazol kereskedelmi nevű, ismert anthelmintikus hatóanyag) végzett kísérletek eredményeit is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
