172477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-/alfaalfa- diszubsztituáltacetamido/-3-helyettesített-3-cefém- karbonsavak előállítására
19 172477 20 6-6,5 értékre állítjuk be. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd a vizes fázist az 1A) példa szerinti utókezelésnek vetjük alá. 5,12 g 7-[2-hidroxiimino-2-(3-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol- 5 -il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk. I. R. spektrum (nujol) 3300, 1780, 1720, 1670 cm'1 N. M. R. spektrum (d6-dimetilszulfoxid, ő) ppm 11.6 (1H, s) 9.6 (1H, d, J=9Hz) 6.7-7.5 (4H, m) 5.85 (1H, dd, J=5,9 Hz) 5.17 (1H, d, J=5Hz) 4.36 (2H, ABq, J=13Hz) 3.96 (3H, s) 3.77 (2H, ABq, J=18Hz) Az ily módon kapott 7-[2-hidroxiimino-2-(3- -hidroxi-fenil )-acetamido ]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5- -il)-tiometi 1 -3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) (lg) szokásos módon nátriumsóvá alakítjuk. A kapott 7-[2-hidroxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetami' do]- 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4- -karbonsav-nátriumsó (szín-izomer) (0,9 g) spektrum adatai az alábbiak: I. R. spektrum (nujol) 3200-3500, 1760, 1660, 1595 cm'1 N. M. R. spektrum (D20, 6) ppm 6.7-7.5 (4H, m) 5.75 (1H, d, J=5Hz) 5.1 (1H, d, J=5Hz) 4.1 (2H, ABq, J=13Hz) 3.91 (3H, s) 3.55 (2H, ABq, J=18Hz) C) 1,77 g foszforoxikloridot 0,8 g vízmentes dimetilformamidhoz adunk és az elegyet 30 percen át 40 C°-on keverjük. Ezután 20 ml vízmentes benzolt adunk hozzá és az elegyet szárazra pároljuk A maradékot 20 ml vízmentes etilacetátban szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz -20 C°-ra való hűtés és keverés közben 3,26 g 2-diklóracetoxümino-2-(3- -klór-4-hidroxi-fenil)-ecetsav (szín-izomer) és 20 ml vízmentes etilacetát lehűtött oldatát adjuk és az elegyet 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Másik lombikban 8 g bisz-(trimetil-szilil)-acetamidot 2,7 g 7-amino-cefalosporánsav és 30 ml vízmentes etilacetát elegyéhez adunk, majd az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz -20 C°-ra való hűtés és keverés közben hozzáadjuk az előző etilacetátos oldatot, majd a reakcióelegyet 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután -30C°-on kis részletekben 10 ml vizet csepegtetünk hozzá. 100 ml etilacetát és 80 ml víz hozzáadása, után az elegyet 30 percen át keverjük. Az etilacetátos fázist elválasztjuk. A 7-[2- -diklóracetoxiimino-3-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-acetamido]-cefalosporánsavat (szín-izomer) tartalmazó etilacetátos oldathoz 100 ml vizet adunk. A pH-t jéghűtés közben nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával 6,5-re állítjuk be és az elegyet 15 percen át keverjük. A vizes fázist az 1A) példában leírt módon utókezeljük. A kapott 7-[2-hidroxiimino-2- -(3-klór-4-hidroxi-fenil)-acetamido]-cefalosporánsavat (szín-izomer (1,6 g) 20 ml vízben szuszpendálunk a szuszpenzió pH-ját nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával 6,5-re állítjuk be és szűrjük. A szűrletet szobahőmérsékleten liofilizáljuk. 1,4 g 7-[2-hidroxiimino-2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-acetamido]-cefalosporánsav-nátriumsót (szín-izomer) kapunk. I. R. spektrum (nujol) 3400-3450, 3200, 1765, 1720, 1660, 1620, 1600 cm'1 N. M. R. spektrum (D20, ő) ppm 7.6 (1H, d, J=2Hz) 7,3 (1H, dd, J=2,8Hz) 6.85 (1H, d, J=8Hz) 5.85 (1H, d, J=6Hz) 5.20 (1H, d, J=6Hz) 2.1 (3H, s) D) 0,4 g dimetilformamid, 0,81 g foszforoxiklorid, 20 ml metilénklorid, 10 ml etilacetát és 1,68 g 2-[2-(2-tienil)-acetoxiimino ]-2-(3-hidroxi-fenil)-ecetsav (szín-izomer) elegyéből az 1B) példában leírt módon etilacetátos oldatot készítünk. Másik lombikban 1,64 g 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5- -il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat és 3,55 g bisz-(trimetilszilil)-acetamidot 20 ml etilacetátban oldunk és — 20C°-on keverünk és az előzőek szerint előkészített oldatot hozzáadjuk. A reakcióelegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá és az elegyet 10 percen át keverjük. Az etilacetátos réteget elválasztjuk. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A két etilacetátos réteget egyesítjük. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot diizopropiléter-éter eleggyel elporítjuk, szűrjük és mossuk. 2,2 g 7-/2-[2-(2-tienil)-acetoxiimino]-2-(3-hidroxi-fen il )-acetamido/-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-ü)-tiometil-3- -cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk. I. R. spektrum (nujol) 3150-3200, 1770, 1720, 1670 cm'1 N. M. R. spektrum (d6-dinretilszulfoxid, 8) ppm 10.12 (1H, d, J=9Hz) 6.8-7.6 (7H, m) 5.94 (1H, dd, J=5,9Hz) 5.26 (1H, d, J=5Hz) 4.38 (2H, ABq, J=13Hz) 4.18 (2H, s) 3.97 (3H, s) 3.81 (2H, ABq, J=18Hz) E) 0,31 g dimetilformamidot és 0,69 g foszforoxikloridot 30 percen át 40C°-on melegítünk. Az elegyhez benzolt adunk, majd ledesztilláljuk. A maradékot 7 mi etilacetátban szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz keverés és (—10C°) és (—20 C°) közötti hőmérsékletre való hűtés közben 1,24 g 2-diklóracetox iimino-2-(3-hidroxi-fenil)-ecet savnak (szín-izomer) 6 ml etilacetáttal képezett lehűtött oldatát csepegtetjük. A kapott elegyet 30 percen át a fenti hőmérsékleten keverjük. Másik lombikban 1,05 g 7-amino-3-triklóracetilkarbamoiloximetil-3-cefém-4-karbonsavat és 2,04 g bisz-{trimetilszilil)-acetamidot 10 ml etilacetátban keverünk és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
