172476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinon-származékok előállítására
21 172476 22 A (T) általános képletű vegyület iminohalogénezése után kapott terméket ezután egy iminoéterezőszerrel előnyösen valamely alkanollal (pl. metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, tercier butanol) vagy az alkil-láncon alkoxi-csoporttal (pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-csoporttal stb.) helyettesített alkanollal és az alkoholnak megfelelő fémaikoholáttal (pl. nátrium-, kálium-, kalcium-bárium-alkoholát stb.) reagáltatjuk. A kapott reakcióterméket szükség esetén ismert módon szolvolizáljuk. A fenti lehasítási reakciók (azaz szolvolízis, hidrazinolízis, redukció és iminohalogénezésből, iminoéterezésből és szolvolízisből álló kombinált módszer) penicillinekben és cefalosporin vegyületekben levő acilcsoportok lehasítására általánosan ismertek. A reakciókat tehát a penicillin- és cefalosporin-kémiában ismert módon hajthatjuk végre. így pl. az iminohalogénezést és az iminoéterezést előnyösen szobahőmérsékleten vagy hűtés közben hajthatjuk végre. A szolvolízis egyszerű végrehajtása során a reakcióelegyet vízbe vagy víz és valamely hidrofil oldószer (pl. valamely alkohol mint metanol vagy etanol) elegyébe öntjük. A reakciót szükség esetén bázis jelenlétében végezhetjük el. A fenti reakciónál kapott (2) általános képletű vegyületek az (1) általános képletű vegyületek előállításánál kulcs közbenső termékek. A (2) általános képletű vegyületekbe az Rj csoporttól eltérő acil-csoportot bevive az (1’) általános képletű vegyületektől különböző antimikróbás spektrummal rendelkező (1) általános képletű l-helyettesített-3- -acilamino-2-azetidinon-származékokat állíthatunk elő. 4. eljárás (4) -* (3) d) eljárás-változat A kívánt (3) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (4) általános képletű vegyületet lehasításos reakciónak vetünk alá. A reakciót szokásos szolvolízissel (pl. savas vagy bázikus hidrolízissel) vagy redukcióval (pl. kémiai vagy katalitikus redukcióval) végezhetjük el. A módszert a (4) általános képletű kiindulási anyagoktól függően választjuk meg. A szolvolízist (pl. hidrolízist) előnyösen szokásos módon sav vagy bázis jelenlétében végezhetjük el. A részletes reakciókörülményeket a 3. reakció kapcsán már ismertettük. A kémiai redukálószerként felhasznált redukálószerek és a katalitikus redukciónál alkalmazott katalizátorok a 3. reakciónál megadottakkal azonosak. A redukciót általában redukálószerrel oldószere; közegben ismert módon hajthatjuk végre. A reakciókörülményeket (pl. az oldószert és a hőmérsékletet) a redukciós módszer és/vagy a (4) és/vagy (3) általános képletű vegyület figyelembevételével választjuk meg. A katalitikus redukciónál általában előnyösen valamely oldószert (pl. metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt, etilacetátot stb.) alkalmazhatunk. Amennyiben egy fém-vegvület és egy sav elegyét alkalmazzuk, a sav általában az oldószer szerepét is betölti, azonban szükség esetén külön oldószert (pl. vizet, acetont stb.) is alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten dolgozhatunk. A kapott (3) általános képletű vegyületeket szintén a találmányunk szerinti eljárással előállítható (1’) általános képletű vegyületek előállításánál kulcs közbenső termékként alkalmazhatjuk. 5. eljárás (13) -> (14) e) eljárás-változat A reakció során a (14) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a (13) általános képletű vegyület vagy a karboxilcsoporton képezett származéka 3-helyzetű acilamino-csoportján levő végállású amino-, hidroxil- és/vagy karboxil-csoport védő-csoportját eltávolítjuk. A végállású amino-, hidroxil- ill. karboxil-csoporton levő védő-csoport a (1) általános képletű vegyületek értelmezésénél megadott védőcsoport lehet [beleértve a karboxil-csoport észtereit azaz észterezett karboxil-csoportot, lásd az (1) általános képletű vegyületek értelmezését]. Az eljárást szokásos módszerekkel végezhetjük el, így szokásos szolvolízist, szokásos redukciót, nehézfémeket felhasználó szokásos módszereket alkalmazhatunk a (13) általános képletű vegyiiletektől függően. A szolvolízist és redukciót a 4. eljárásnál ismertetett módon végezhetjük el. A nehézfémes módszernél nehézfémként rezet, cinket stb. alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában az eltávolítandó védőcsoporttól és a felhasznált módszertől függően választjuk meg. A reakciót általában hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben hajthatjuk végre. A (13) általános képletű kiindulási anyagok 3-helyzetében levő acilamino-csoportban levő végállású amino-, hidroxil- és/vagy karboxilcsoportok védő-csoportjának eltávolítása után a megfelelő, szabad amino-, hidroxil- és/vagy karboxil-csoportot tartalmazó származékot kapjuk. Találmányunk azt az eljárást is védi melynek során a (13) általános képletű kiindulási anyag 1-helyzetében levő észter-csoport szabad karboxil-csoporttá alakul. A fenti eljárásoknál alkalmazott reakciók során a karboxil-csoportot valamely karboxil-csoport származékká és/vagy a karboxil-csoporton képezett származékot karboxil-csoporttá alakíthatunk a kiindulási anyagok reagáltatása és a reakcióelegy vagy a célvegyületek utólagos átalakításai kapcsán. Hasonlóképpen védett hidroxil-, védett amino- és/vagy védett karboxil-csoportokat szabad amino-, hidroxil- illetve karboxil-csoporttá alakíthatunk. A fenti reakciók ugyancsak találmányunk tárgyát képezik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
