172474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos 7-(D-2-hidroxi-2-fenil-acetamido)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5 il-tio-metil)-3-cefém-4-karbonsav,nátriumsó (Na-cefamandol) előállítására
7 172474 8 ban, dózisegységformában is előállítható. A kristályos monohidrát és a kristályos metanol-szolvát jól alkalmazható átmeneti kristályformák az anhidrát forma előállításához. A következő példák a jelen találmány további szemléltetésére szolgálnak. 1. példa Nátrium-cefamandol-metanolát 100 g cefamandolsav és 200 ml metil-alkohol oldatához lassan 300 ml metil-alkoholban oldott 25 g vízmentes nátrium-acetátot adagolunk, míg az oldat pH-ja a pH 6 értéket el nem éri. Az oldatot szobahőmérsékleten a metanolát kristályforma teljes kikristályosodásáig állni hagyjuk. A kristályos anyagot Büchner-tölcséren szűrjük, majd vízmentes etil-alkohollal és dietil-éterrel mossuk. 2. példa Nátrium-cefamandol-anhidrát A cefamandolsav metanolos oldatát 4,0 kg cefamandolsav 8,8 liter metil-alkoholban, keverés közben történő oldásával készítjük. Az oldathoz erős keverés közben 0,98 kg vízmentes nátrium-acetát és 9,0 liter metil-alkohol oldatát adjuk. A nátrium-acetát-oldat adagolási sebessége mintegy 0,25 liter/perc. Az adagolás befejezése után a kristályszuszpenziót 1 óra hosszat keverjük. A metanol-szolvát kristályait Büchner-tölcséren leszűrjük és a szűrőn 1 liter metanol és 1 liter etanol elegyével mossuk. A mosott kristályos anyagot szárítótálcákon vékony rétegben szétterítjük, a tálcákat Stokes-szekrénybe tesszük, és az anyagot vákuumban (710torr) 40 C° hőmérsékleten szárítjuk. A száraz kristályos anhidrátot barna üvegbe tesszük és a tároláshoz lezárjuk. 3. példa Nátrium-cefamandol-monohidrát Az 1. példa eljárása szerint előállított 10 g kristályos nátrium-cefamandol-metanolátot szobahőmérsékleten közel 50 ± 10% relatív nedvességtartalomnál 16 óra hosszat tartva 9,8 g (kvantitatív kitermelés) kritályos nátrium-cefamandol-monohidrátot kapunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a nátrium-7-(D-2-hidroxi-2-fenil-aceta m i d o )-3-( 1 -metil-1 H-tetrazoI-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karboxilát kristályos anhidrátjának előállítására, azzal jellemezve, hogy a kristályos nátrium-7-(D-2- -hidroxi-2-fenil-acetamido)-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karboxilát-szolvátból az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a nátrium-7-(D-2-hidroxi-2-fenil-acetamido)-3- -( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karboxilát kristályos anhidrátjának előállítására, azzal jellemezve, hogy a nátrium-7-(D-2-hidroxi-2-fenil-acetamido)-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-me til)-3- -cefem-4-karboxilát kristályos metanol-szolvátját csökkentett nyomáson 20 C° és 45 C° közötti hőmérsékleten tartjuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a nátrium-7-(D-2-hidroxi-2-fenil-acetamido)-3- -(1-metil-1H-tetrazol-5-il-tio-me til)-3-cefem-4-karboxilát kristályos anhidrátjának előállítására, azzal jellemezve, hogy a nátrium-7-(D-2-hidroxi-2-fenil-acetamido)-3-( l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-3- -cefem-4-karboxilát kristályos monohidrátját csökkentett nyomáson, 45 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten tartjuk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a nátrium-7-(D-2-hidroxi-2-fenil-acetamido)-3- -(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karboxilát kristályos anhidrátjának előállítására, azzal jellemezve, hogy a nátrium-7-(D-2-hidroxi-2-fenil-acetamido)-3-( l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-3- -cefem-4-karboxilát kristályos metanol-szolvátját, a metanol vízzel történő kiszorítására, nedvességgel érintkeztetjük, majd az így kapott monohidrátot csökkentett nyomáson, 45 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten tartjuk. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a metand vízzel való kiszorítását mintegy 40-60% relatív nedvességtartalomnál, és 20 C° és 30 C° közötti hőmérsékleten végezzük. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a nátrium-7-(D-2-hidroxi-2-fenil-acetamido)-3- -(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karboxilát kristályos anhidrátjának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kristályos metanolátot 7-(D-2-hidroxi-2-fenil-acetamido)-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsavból metanollal és valamely gyenge sav nátriumsójával 0 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten állítjuk elő, majd a metanolt vízzel kiszorítjuk, és a monohidrátot csökkentett nyomáson tartjuk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a nátrium-7-(D-2-hidroxi-2-fenil-acetamido)-3- -(1-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karboxilát kristályos anhidrátjának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő metanolátot amorf n á t r i um-7-(D-2-hidroxi- 2-fenil-acetamido)-3-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karboxilátból metanollal 0 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten állítjuk elő, majd a metanolt vízzel kiszorítjuk, és a monohidrátot csökkentett nyomáson tartjuk. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a nátrium-7-(D-2-hidroxi-2-fenil-acetamido)-3- -(1-metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karboxilát kristályos anhidrátjának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kristályos metanolátot 7 -(D-2-hidroxi-2-fenil-acetamido)-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsavból metanollal és valamely gyenge sav nátriumsójával 0 C° és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
