172474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos 7-(D-2-hidroxi-2-fenil-acetamido)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5 il-tio-metil)-3-cefém-4-karbonsav,nátriumsó (Na-cefamandol) előállítására
MAGYAR népköztársaság SZABADALMI LEÍRÁS 172474 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1976. XII. 21. (EI-720) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1975. XII. 22. (642 922) Közzététel napja: 1978. IV. 28. Megjelent: 1979.1. 31. Nemzetközi osztályozás: C 07 D 501/12, 501/44 Feltaláló: Tulajdonos: Kuo Shang Yang vegyész, Indianapolis, Indiana, Eli Lilly and Company, Indianapolis, Amerikai Egyesült Államok Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás kristályos 7-(D-2-hidroxi-2-fenil-acetamido)-3-(l-metil-l H-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsav, nátriumsó (nátrium-cefamandol) előállítására 1 A cefalosporin antibiotikumot, az I szerkezeti képletű 7-(D-2-hidroxi-2-fenil-acetamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio - metil)-3-cefem-4-karbonsavat Ryan a 3 641 021 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalomban írja le. Ez az 5 antibiotikum, melyet a szabadalom cefamandolként említ, hatásos szélesspektrumú parenterális antibiotikum, mely kiváló aktivitással rendelkezik Gram-negatív típusú fertőző mikroorganizmusokkal szemben. Bár a cefamandol könnyen előállítható, 10 azonban a cefamandol gyógyászatiig elfogadható sójának parenterális adagolásra alkalmas, és megfelelő stabilitással és tisztasággal rendelkező kristályos formájának előállítása igen nehéz. Az antibiotikummal kapcsolatban kiterjedt ku- 15 tató munkát végeztek, mellyel a 840179 számú belga szabadalomban leírt cefamandol nátriumsójának O-formil-észterét gamma-kristályformában állították elő. A cefamandol-nátrium O-formil-származékának kristályos formája parenterális adagolásra 20 alkalmas, bár ez jobban adagolható, ha enyhe bázissal, mint nátrium-karbonáttal formulázzák. Ilyen formulázást ír le az 1975. december 23-án megadott 3 928 592 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalom. 25 Nagyobb mennyiségű gyártásra és adagolásra alkalmas cefamandol-nátrium stabil kristályos formájával az O-formil-származék előállításának szükségességét kívánjuk elkerülni és ezzel az antibiotikum előállítását egyszerűsíteni. 30 2 A találmány a nátrium-cefamandol kristályos anhidrátjára vonatkozik, mely könnyen előállítható, és amely az antibiotikum formulázásában a kívánt stabilitási jellegzetességekkel rendelkezik. A találmány a cefamandol-nátrium kristályos metanolátjára és kristályos monohidrátjára is vonatkozik. Ezek a formák mint közbenső kristályos szerkezetek alkalmasak a nátrium-cefamandol kristályos anhidrátjának előállítására. A nátrium-cefamandol kristályos anhidrátját a kristályos cefamandol-nátrium-szolvátból az oldószer csökkentett nyomáson történő eltávolításával állítjuk elő. À nátrium-cefamandol kristályos anhidrátja fehér mikrokristályos szilárd anyag, melyet legjobban az alábbiakban megadott por-diffrakciós röntgenkép jellemez. A diffrakciós képet a d = 1,5405 A hullámhosszú nikkelfémmel szűrt rézanód (Cu : Ni) sugárzással kapjuk. A táblázatban a rácssíktávolságot „d”-vel és a relatív intenzitást „I/Ii ”-el jelöljük. A kristályos anhidráton lefolytatott stabilitási vizsgálatok azt mutatják, hogy sem az antibiotikus aktivitásban, sem a kristályszerkezetben lényegében változás nincs, ha a sót egy hétig 60 C° hőmérsékleten tartjuk. A találmány a cefamandol-nátrium kristályos metanolát és monohidrát formáira is vonatkozik. Ez a két új forma felhasználható a következőkben leírt kristályos anhidrát előállítására. 172474
