172472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítáásra

172472

26

7-[(ciano-metil-tio)-acetamido]-3--[2-(5-metil-l,3,4-oxadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav,

IR spektrum (KBr):

2240 cm'1 (C=N),

1750 cm“1 (C=0) beta-laktám,

UV spektrum (MeOH) : Xmax= 264 mp,

E}%cm = 210.

Elemzés: C15Hi5NsOsS3

számított: C =40,80%, H =3,43%,

N =15,90%,

talált: C = 40,57%, H = 3,46%,

N = 15,76%.

25

7-[(Ciano-metil-tio)-acetamido]-3-[5-(3-metil-1,2,4-tiadiazolil)- tiometil ]-A 3 -cefem-4-karbonsav. Szilikagél-rétegkromatográfia :

Rf= 0,74 (aceton : víz :AcOH = 180 : 20 : 10). IR spektrum (KBr):

2250 cm“1 (C=N),

1775 cm“1 (C=0) beta-laktám,

1720 cm“1 (C=0) amid,

1765 cm“1 (C=0) sav,

1625 cm“1 (C=C)A3.

UV spektrum (MeOH) : Amax= 272 mp, Eí%cm=294.

Elemzés: CisHlsN504S4

számított: C = 39,40%,

H = 3,30%,

N =15,32%,

talált: C =39,31%,

H = 3,48%,

N = 15,12%

16. példa

A 13. példában leírt módszerrel (alfa-karbetoxi-alfa-metil)-etil-merkapto-e cetsavat 7-amino-3-[5-(l - -metil-l,2,3,4-tet razolil)-tiometil ]-A 3 -cefem-4-karbonsawal reagáltatva 7-/[(alfa-karbetoxi-alfa-metil)-etil-tio j-acetamido/-3-[5-(l-metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. Op.: 125 C° (bomlik)

17. példa

Vízmentes tetrahidrofuránban (100 ml) oldott (alfa-ciano)-piridil-metil-merkapto-ecetsavhoz (2,09 g) diciklohexil-karbodiimidet (2,06 g) adunk. 30 percig 5 C°-on keverjük, majd 50% tetrahidrofuránban (80 ml) oldott 7-amino-3-[5-(l-metil-l,2,

3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsavat (3,28 g) és nátrium-hidrogén-karbonátot (0,84 g) adunk hozzá. 10 óráig 5 C°-on keverjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk, a diciklohexil-karbamidot leszűrjük és az oldatot lehűtjük. A pH-t 8% sósavval 4,5-re állítjuk be, az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel kezelve és a kapott szilárd terméket leszűrve 7-/[(alfa-ciano)-piridil-metil-tio]-acetamido/-3- - [ 5 -( 1 -me t il-1,2,3,4-tetrazolil)-tiometil]-A3 -cefem-4- -karbonsavat kapunk (4,5 g).

Ugyanezzel a módszerrel az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

7-/[(alfa-ciano)-piridil-metil-tio]-acetamido/- 3-[ 5-( 1 -be ta-hidroxi-etil-1,2,3,4- -tetrazolil)-tiometil]-A3-cefem-4- -karbonsav,

7-/[(alfa-ciano)-5-( 1 -metil-1,2,3,4- -tetrazolil)-metil-tio]-acetamido/-3-[5-(l-metil-1,2,3,4-tetrazolil)-tiome til ]- A3 - -cefem-4-karbonsav.

19. példa

A 13. példában leirt eljárással (alfa-karbetoxi-alfametil)-etil-merkapto-ecetsavat 7-amino-3-[2-(5- -metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsawal reagáltatva 7-/[(alfa-karbetoxi-alfa-metil)-etil-tio]-acetamído/-3-[2-(5-metil-l,3,4-tíadíazolíl)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Op. 100 C° (bomlik).

A kiindulóanyagként használt (alfa-karbetoxi-alfa-metil)-etil-merkapto-ecetsavat a következőképpen állítjuk elő:

metanolban (160 ml) fémnátriumot (1,84 g) oldunk, lehűtjük 5 C°-ra és tioglikolsavat (2,8 ml), majd metanolban (10 ml) oldott alfa-bróm-vajsav-etilésztert (5,85 ml) adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 óráig keverjük, bepároljuk, kevés vízben oldjuk, 8% sósavval megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, szárazra pároljuk és desztilláljuk (forráspont 125—28 C°/0,3 Hgmm, kitermelés = 85%.

20. példa

A 13. példában leírt eljárással, (karbetoxi-metil)-etil-merkapto-ecetsavat 7-amino-3-[2-(5H-l ,3,4- -tiadiazolil)-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsawal reagáltatva 7-/f(karbetoxi-metil)-etil-tio]-acetamido/-3-[2- -( 5H-1,3,4- tiadiazolil)-tiometil]-A3 -cefem-4-karbonsavat kapunk.

21. példa

Vízmentes tetrahidrofuránban (80 ml) oldott (metil-szulfonil-metil)-merkapto-ecetsavat (1,84 g), trietil-amint (1,4 ml) és 3csepp N-metil-morfolint tartalmazó, -10C°-ra lehűtött oldathoz vízmentes tetrahidrofuránban (10 ml) oldott pivaloil-kloridot (1,34 ml) adunk. 20 percig -10C°-on keverjük, majd lehűtjük —20 C°-ra és 50% tetrahidrofuránban (100ml) oldott 7-amino-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil>tio-metil]-A3-cefem-4-karbonsavat (3,44 g) és trietil-amint (1,4 ml) adunk hozzá.

1 óráig —10C°-on, 1 óráig 0C°-on és 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük, a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk, vízzel (100 ml) hígítjuk, dietil-éterrel extraháljuk és a vizes oldat pH-ját

5

10

15

20

25

30

35

$

40

45

50

55

60

65

13