172472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítáásra
tott egy vagy több csoporttal szubsztituált: b') szubsztituálatlan, vagy 1-6 szénatomszámú alifás acilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, c‘) szubsztituálatlan, vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, P) 4-7 szénatomszámű cikloalkil-csoport, g') 7 általános képletű csoport, ahol x2 jelentése zéró, és R és R’ a nitrogénatommal összekötve piridilcsoportot képeznek, h’) -CHj-COOR általános képletű csoport, — ahol R a fentebb megadott jelentésű — , M jelentése hidrogénatom vagy nem-mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható kation. A találmány körébe a gyógyszerészetileg elfogadható sók, valamint az összes lehetséges I általános képletű sztereoizomerek és ezek keverékei is beletartoznak. Az alkilcsoportok elágazó vagy egyenes láncúak lehetnek. A és/vagy Ai előnyösen a következő szénhidrogéncsoportokat jelentheti: —(CH2)n— csoportot, ahol n 1 és 6 közötti egész szám, vagy 4 vagy 5 általános képletű csoportot, ahol nt zéró vagy 1 és 5 közötti egész szám, x, a fentebb megadott jelentésű, R2 cianocsoporttal adott esetben helyettesített alkilcsoport, vagy R2 a b)-g) pontban fentebb megadott jelentésű. ni előnyösen zéró és A és Ai közül előnyösen legalább az egyik szubsztituens (CH2)n- csoportot jelent, ahol n 1-6, előnyösen 1-3 közötti egész szám. Ha A és/vagy A! adott esetben heteromonociklusos csoporttal szubsztituált szénhidrogéncsoportot jelent, a heteromonociklusos csoport előnyösen piridil-, piridazinil-, tiadiazolil-, tiazolil- vagy tetrazolilcsoportnak felel meg. (0)x t A Z-A-S-Ai szubsztituensek egymásután-következése például a 8-40 képletű csoportok formájában lehetséges, ahol R a fentebb megadott jelentésű és B előnyösen tiadiazolil-, tiazolil-, tetrazolil, triazolilcsoportot jelent, adott esetben a fentiek szerint helyettesítve. A nem-mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható kationok közé tartoznak fém-kationok, mint például nátrium-, kálium, kalcium és alumínium, valamint szerves amin-kationok, mint például trietil-amin, prokain, dibenzil-amin, N-benzil-beta-fenetil-amin, N, N ’- d i b enzil-etilén-diamin, dehidroabietil-amin, N-etil-piperidin és hasonlók. Előnyben részesítjük azokat a II általános képletű vegyületeket, ahol Z cianocsoport, -CONH2 csoport Rj-S02 csoport, amely utóbbiban R3 a fentebb megadott jelentésű, A és Ai 6 általános képletű csoport, ahol x3 a fentebb megadott jelentésű és R2 hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport, vagy pedig szubsztituálatlan vagy ciano- és karboxilcsoport közül kiválasztott szubsztituenssel helyettesített alkilcsoport, vagy R2 fenilcsoport, vagy a fentiek szerinti 5 vagy 6 atomos heteromonociklusos csoport. B tiadiazolil-, tiazolil-, tetrazolil-, és triazolilcsoport közül kiválasztott 5 atomos heteromonociklusos csoport, amely szubsztituálatlan vagy a következő csoportok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel helyettesített: 1-6 szénatomszámú elágazó vagy egyenes láncú szubsztituálatlan vagy hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, 7 általános képletű csoport, ahol x2 a fentebb megadott jelentésű. R és R’ ugyancsak a fentebb megadott jelentésű, M hidrogénatomot vagy gyógyszerészetileg elfogadható kationt jelent. Különösen előnyben részesítjük a III általános képletű vegyületeket, ahol Z cianocsoport, -CONH2 csoport vagy R!—S02 -csoport, ahol R] a fentebb megadott jelentésű R2 hidrogénatom vagy szubsztituálatlan vagy cianocsoporttal szubsztituált alkilcsoport, vagy R2 a fentiek szerinti 5 vagy 6 atomos heteromonociklusos csoport. B tiadiazolil- vagy tetrazolilcsoport, amely szubsztituálatlan lehet, vagy amelyet 1-6 szénatomos elágazó vagy egyenes láncú, szubsztituálatlan vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, 2 általános képletű csoport, - ahol R és R’ a fentebb megadott jelentésű-, -CH2-COOR- ahol R a fentebb megadott jelentésű — közül kiválasztott egy vagy több szubsztituens helyettesít, M hidrogénatomot vagy gyógyszerészetileg elfogadható kationt jelent. A III általános képletű vegyületekben R2 jelentése előnyösen hidrogénatom, metil-, etil-, CH2 CN- vagy piridilcsoport, B szubsztituálatlan vagy metil-, etil-, piridil-, -CH2COOH, -CH2C00CH3, vagy -CH2COOC2H5 csoport közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel helyettesített tiadiazolil- vagy tetrazolilcsoport. A találmány szerint előállított, előnyben részesített vegyületek például a következők: 1. 7-[(ciano-metil-tio)-acetamido]-3-[2-(5- -metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-A3 -cefem-4-karbonsav, 2. 7-[(ciano-metil-tio)-acetamido]-3-[5-(l - -metil-1,2,3,4-tetrazolil )-tiometil]-A3-cefem-4-karbonsav, 3. 7-[(alfa-ciano-etil-tio)-acetamido]-3- -[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tio-me til ]-A 3 -cefem-4-karbonsav, 4. 7-[(alfa-ciano-etil-tio)-acetamido]-3-[5-(l-metil-l ,2,3,4-tetrazolil)-tiome til ]-A3 -cefem-4-karbonsav, /Z4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
