172467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazol-származékok előállítására
15 172467 16 utóbbiak hidrátjaiként kapjuk. Az (I) általános képletü űj vegyületek savaddíciós sóit önmagában ismert módon a szabad bázisokká alakíthatjuk, például bázisos szerekkel, így alkáliákkal vagy ioncserélőkkel. Másrészről a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben szokásos módon szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sókká alakíthatjuk. Ennek érdekében például valamely (I) általános képletű vegyidet oldatát valamely szerves oldószerben a sókomponensként kívánt savval kezeljük. Erre a célra előnyösen olyan szerves oldószereket választunk, amelyekben a keletkező só nehezen oldható, így ez szűréssel elkülöníthető. Ilyen oldószerek például az etilacetát, metanol, éter, aceton, metiletilketon, aceton-éter, aceton-etanol, metanol-éter és az etanol-éter elegy. Gyógyszerek hatóanyagaiként a szabad bázisok helyett gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók, azaz olyan savakkal alkotott sók, amelyek anionjai a számításba jövő adagolásnál nem toxikusak is használhatók. Előnyös továbbá az is, ha a gyógyszerhatóanyagként alkalmazásra kerülő sók jól kristályosíthatok és nem, vagy csak nagyon kissé higroszkóposak. Az (I) általános képletű vegyületekkel való sóképzésre például a hidrogénklorid, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, 2-hidroxietánszulfonsav, ecetsav, tejsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, almasav, borkősav, citromsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav és az embonsav alkalmazhatók. Az új vegyületek a kiindulási anyagok és a munkamódszerek megválasztásától függően optikai antipódokként vagy racemátokként, vagy amennyiben két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, izomerelegyek (racemátelegyek) alakjában is előfordulnak. A kapott izomerelegyeket (racemátelegyeket) az alkotórészek fizikai-kémiai különbözőségei alapján ismert módon a két sztereoizomer (diasztereomer) tiszta racemáttá szétválaszthatok, például kromatográfiás úton és/vagy frakcionált kristályosítással. A kapott racemátelegyek ismert módszerek szerint, például valamely optikailag aktív oldószerből való átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével vagy valamely a racém-vegyülettel sót képező optikailag aktív savval való reakció útján, majd az ily módon kapott sók szétválasztásával, például különböző oldhatóságuk alapján történő elválasztásával, a diasztereomerekké bonthatók, amelyekből az antipódok alkalmas szerekkel való kezelés útján felszabadíthatok. Különösen használatos optikailag aktív savak például a borkősav D- és L-formái, di-o-toluilborkősav, almasav, mandulasav, kámforszulfonsav vagy chinasav, előnyösen a hatásosabbat különítjük el a két antipód közül. Az új hatóanyagok perorálisan, rektálisan vagy parenterálisan adhatók be. Az adagolás az alkalmazási módtól, a fajtától, a kortól és az egyéni állapottól függ. A szabad bázisok vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik napi adagjai 0,1 mg/kg és 3 mg/kg között változnak melegvérűeknél. Alkalmas adagolási egységformák, így drazsék, tabletták, kúpok vagy ampullák, előnyösen 0,5—50 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak. Perorális felhasználásra kerülő adagolási egységformák hatóanyagként előnyösen 0,5—50% (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak vagy ezeknek valamely gyógyszerészetileg elfogadható' sóját foglalják magukban. Ezek előállításánál a hatóanyagot például szilárd, por alakú vivőanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mamuttal, keményítőkkel, így burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá lamináriaporral vagy citrusvelőporral, cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal, adott esetben csúsztatószerek, így magnézium- vagy kálciumsztearát vagy polietilénglikolok hozzáadása közben, tablettákká vagy drazsé-magokká sajtoljuk. A drazsé-magokat áthúzzuk még tömény cukor-oldatokkal, amelyek még például arabgumit, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhatnak, vagy bevonhatjuk valamely lakkal, amely könnyen illő szerves oldószereket vagy oldószerelegyeket tartalmaz. Ezekhez a bevonatokhoz színezőanyagokat adhatunk például a különböző hatóanyag-dózisok megjelölésére. További adagolási egységformákként alkalmasak például összecsúsztatható zselatin-kapszulák, valamint zselatinból és egy lágyítóból, így glicerinből készült lágy, zárt kapszulák. Az összecsúsztatható kapszulák a hatóanyagot előnyösen granulátumként, például töltőanyagokkal, így kukoricakeményítővel, és/vagy csúsztatószerekkel, így talkummal vagy magnéziumsztearáttal, és adott esetben sta'bilizátorokkal, így nátriummetabiszulfittal (Na2S205) vagy aszkorbinsawal együtt tartalmazzák. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokban, így folyékony polietilénglikolokban, oldva vagy szuszpendálva lehet, mimellett ezekhez ugyancsak adhatók stabilizátorok. Rektális beadásra alkalmas adagolási egységformákként például kúpok jönnek számításba, amelyek valamely hatóanyag és valamely kúpalapanyagmassza kombinációjából állnak. Kúpalapanyagmasszaként alkalmasak például természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffinszénhidrogének, polietilénglikolok vagy nagyobb szénatomszámú alkoholok. Alkalmasak továbbá zselatin-kúpmasszák is, amelyek a hatóanyag és egy alapmassza kombinációja útján kaphatók. Alapmasszaként alkalmasak például folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffinszénhidrogének. Parenterális, különösen intramuszkuláris beadásra az ampullák előnyösen a hatóanyag valamely vízoldható sóját tartalmazzák, célszerűen 0,2-5% koncentrációban, adott esetben megfelelő stabilizálószerekkel és puffer-anyagokkal együtt vizes oldatban. A következő előírások tabletták, drazsék, kúpok és ampullák előállítását közelebbről is szemléltetik: a) 50,0 g l-[2-(o-klórbenzoil)-4-klórfenil]-5-(morfolinometil)-lH-l,2,4-triazol-3-karboxamidot 500 g laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel összekeverünk, a keveréket 8 g zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük és egy szitán át szemcsézzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
