172467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazol-származékok előállítására
3 172467 4 imino-csoporton vagy egy rövidszénláncú alkilimino-csoporton keresztül kapcsolódó rövidszénláncú alkil-csoport, amelyek a szomszédos nitrogénatommal például 1-aziridinil-, 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil-, piperidino-, hexahidro-lH-azepin-1-il-, morfolino-, tiomorfolino-, 1-piperazinil- vagy hexahidro-lH-l,4-diazepin-l-il-csoportot alkotnak, mimellett a két utoljára említett csoport 4-es helyzetben, azaz az imino-csoportban, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutil-csoporttal, és mindegyik előbb említett ciklusos csoport a szénatomokon még etil-, propil- vagy különösen metil-csoporttal helyettesítve lehet. Az R2 rövidszénláncú alkil-csoport és az R3 rövidszénláncú alkil-csoport jelentésben például propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-csoport, és mindenek előtt metil- vagy etil-csoport. Egymással a fent megadott módon összekapcsolódva, R2 és R3 vszubsztituensek a szomszédos nitrogénatommal például az előzőekben Rí jelentésével összefüggésben megadott ciklusos csoportokat, njindenek előtt 1 -pirrolidinil-, piperidinovagy morfolino-csoportokat, alkotnak. Az előzőekben és a következőkben említett és említendő rövidszénláncú csoportokon legfeljebb 4 szénatomos csoportokat értünk. Az A és B gyűrűk mindegyike többszörösen helyettesítve lehet, előnyösen azonban az A gyűrű monoszubsztituált, a B gyűrű pedig előnyösen szubsztituálatlan vagy diszubsztituált, mindenek előtt azonban monoszubsztituált. A szubsztituensek 35-ös atomszámig teijedő halogénatomok, vagy nitro-csoportok lehetnek. Az A gyűrű egy helyettesítője előnyösen a triazol-gyűrűhöz 4-es helyzetet, a B gyűrű helyettesítője, illetve helyettesítői a karbonil-csoporthoz számított egyik, illetve mindkét orto-helyzetet foglalja, illetve foglalják el. Halogénatomok az A és B gyűrűk helyettesítőiként fluor-, klór- vagy brómatomok lehetnek. A triazolgyűrűhöz képest előnyösen 4-es helyzetben levő szubsztituens az A gyűrűn különösen az említett halogénatomok egyike, mindenek előtt klóratom, és a továbbiakban nitro-csoport. A B gyűrű előnyösen helyettesítetlen vagy fluor-, klór- vagy brómatommal tetszés szerinti helyzetben, különösen azonban fluor- vagy klóratommal o-helyzetben, helyettesítve lehet. Az (I) általános képletű triazol-származékok, valamint szervetlen és szerves savakkal alkotott addíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek különösen görcsoldó hatásúak. Ezt a hatást például egéren pentetrazol-görcs-kísérletben körülbelül 0,3 mg/kg-os orális adagok beadása után, valamint sztrichin-görcs-kísérletben és elektrosokk-kísérletben 1—1 mg/kg-os orális adagok beadása után, például l-[2-(o-klórbenzoil)-4-klórfenil]-5-(morfolinometil)-lH-l,2,4-triazol-3-karboxamid vagy N,N-dimetil-l-[2-(o-fluorbenzoil)-4-klórfenil]-5-[(dimetilamino)-metil]-lH-l,2,4- -triazol-3-karboxamid, beadásával állapítjuk meg. Ezenkívül az (I) általános képletű triazol-származékok és savaddíciós sóik mérsékelt központi idegnyugtató hatással is rendelkeznek. Az említett és további hatások, amelyek megfelelő szabványos kísérletekkel [W. Theobald és H.A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963), valamint W. Theobald és mtsai., Arzneimittelforsch. 17 , 561 (1967)] kimutathatók, az (I) általános képletű triazol-származékokat, valamint szervetlen és szerves savakkal képezett gyógyszerészetileg elfogadható sóikat alkalmassá teszik görcsoldók és pszichoszedatívumok (nyugtatok) hatóanyagaiként való alkalmazásra, amelyek például epilepszia, valamint feszültségi és izgalmi állapotban levő betegek kezelésére használhatók. Az (I) általános képletű különböző triazol-származékok további, ennek az általános képletnek megfelelő, vegyületeknek a közbenső termékeiként is felhasználhatók. A találmány különösen olyan (I) általános képletű triazol-származékokra vonatkozik, amelyekben Rí, R2 és R3 az előzőekben megadott jelentésű, az A gyűrű a triazol-gyűrűhöz képest 4-es helyzetben 35-ös atomszámig terjedő halogénatommal, különösen klóratommal, továbbá nitro-csoporttal helyettesítve van, a B gyűrű pedig helyettesítetlen vagy tetszés szerinti helyzetben 35-ös atomszámig terjedő halogénatommal, előnyösen azonban fluorvagy klóratommal orto-helyzetben helyettesítve van. Az (I) általános képlet keretében, ahogy az előzőleg meghatározott szűkebb vegyület-csoporton belül is, különösen jelentősek farmakológiai tulajdonságaik miatt azok a triazol-származékok, amelyekben Rt valamely (Iaa) részképletnek megfelelő csoport, ahol X oxigénatomot vagy két hidrogénatomot jelent, R4 és Rs egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportokat jelentenek, amelyek — amennyiben rövidszénláncú alkil-csoportok — egymással közvetlenül vagy ß- vagy 7-helyzetben oxigénatomon, kénatomon, imino-csoporton vagy egy rövidszénláncú alkilimino-csoporton keresztül lehetnek összekötve. Amennyiben R4 és R5 nem hidrogénatomot jelent, ezek a helyettesítők egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoportot, előnyösen legfeljebb 3 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot, így metil-, etil- vagy izopropil-csoportot képviselnek. Ebben a vegyület-csoportban R2 és R3 az (I) általános képletnél megadott jelentésű, előnyösen azonban metil- vagy etil-csoportot képvisel, vagy ezek a helyettesítők a szomszédos nitrogénatommal együtt morfolino-csoportot vagy 5-6 gyűrű tagú alkilénimino-csoportot, így 1-pirrolidinil- vagy piperidino-csoportot, alkotnak, míg az A és B gyűrűk egymástól függetlenül helyettesítetlenek vagy helyettesítettek és az utóbbi esetben előnyösen a fent megnevezett szubsztituens-csoportot és mindenek előtt a specifikusan kiemelt szubsztituenseket hordják. Olyan (I) általános képletű triazol-származékok, amelyekben Rj hidroximetil-, formil-, karboxivagy rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoportot jelent, míg R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyezik vagy előnyösen az előzőekben megadott szűkebb jelentéssel rendelkezik, az A és B gyűrűk pedig az (I) általános képletnél megadott jelentésűek, előnyösen azonban az előzőekben megadott speciális módon lehetnek helyettesítve, mindenek előtt fontos közbenső termékek más, az (I) általános képlet körébe tartozó, valamint további, gyógyászatüag értékes vegyületek elő5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
