172466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású benzo/a/kinolizidin-származékok előállítására
3 172466 4 lépéssel nyerhető telítetlen vegyületet kell a tulajdonképpeni találmány szerinti reakcióba vinni. Meglepő' módon azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek az ismert eljárásokhoz képest lényegesen egyszerűbben, II és III általános képletű vegyületek reagáltatása útján is előállíthatók, illetve alkalmazhatjuk a II általános képletű vegyületek, savaddíciós sóit is. Ez az elmaradó előzetes reakciólépések folytán termelésnövekedést jelent, ugyanakkor az alkalmazott enyhe reakciókörülmények nem kedveznek a káros mellékreakciók fellépésének. A találmány szerinti reakciót előnyösen szobahőmérsékleten, vizes közegben hajthatjuk végre. A különböző ismert kísérletes gyulladásos modellen végzett vizsgálatok eredményei szerint a találmány szerint előállított benzo[a]kinolizidin-származékok a phenylbutazonnal megegyező, vagy annál erőteljesebb hatást mutattak. Különösen kiemelendő, hogy a serotonin oedema modellen vizsgálva, a vizsgált benzofajkinolizidin-származékok többszörösen felülmúlták mind a phenylbutazon, mind az indomethacin hatását. A gyulladáscsökkentő hatás mellett a vizsgált benzo[a]kinolizidin-származékok egy része jelentős hőcsökkentő hatással is rendelkezik. A kísérletesen előidézett láz esetén hőcsökkentő hatásuk felülmúlja az amidazophen hatását. Hot-plate és Writhing-syndroma módszerrel vizsgálva fájdalomcsillapító hatásukat, igazolható volt, hogy a vizsgált vegyületek e téren felülmúlják a phenylbutazon hatását. Az említett gyulladáscsökkentő, lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatás mellett a találmány szerinti benzofajkinolizidin-származékok központi idegrendszeri sedativ hatással is rendelkeznek. Az elvégzett toxicitási vizsgálatok azt mutatják, hogy a benzo[a]kinolizidin-származékok többsége mintegy a phenylbutazonnal egyenlő nagyságrendű toxicitást mutatott acut kísérletben perorális adagolással patkányokon. Subacut toxicitási vizsgálatban, összehasonlítva más ismert gyulladáscsökkentőkkel, sem a vérképzőrendszer részéről nem tapasztaltunk eltérést, sem pedig nem bizonyultak a vizsgált anyagok ulcerogén hatásúaknak, szemben például az indomethacin ismert ulcerogén hatásával. A találmány szerinti benzo[a]kinolizídin-származékok tehát olyan jelentős gyulladáscsökkentő hatású anyagoknak bizonyultak, amelyek gyulladáscsökkentő hatás mellett számottevő hőcsökkentő és fájdalomcsillapító hatással is rendelkeznek és sedativ hatásuk sem hanyagolható el. Előnyös hatásaik mellett nem rendelkeznek a nem-steroid gyulladáscsökkentőkre jellemző mellékhatásokkal (például ulcerogén hatás) és therápiás indexük is messze felülmúlja az indomethacinét. Mindezek alapján a találmány szerinti I általános képletű vegyületek elsősorban az Ízületek és vázizomzat gyulladásos eredetű körfolyamataiban alkalmazhatók, mint gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító szerek. Előnyösnek mondható, hogy nem rendelkeznek ulcerogén és káros vérképzőszervi hatásokkal, ami lehetőséget nyújt az e betegségcsoporton belül igen gyakori esetleges huzamosabb felhasználásra is. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek farmakológiái hatásait'a következő vizsgálatokkal szemléltetjük. A vizsgálatok során a vegyületekre alkalmazott kódjelek jelentése a következő: SC—118: 2-oxo-3-(ß-ciano-etil)-9,10- -metiléndioxi-1,2,3,4,6,7-hexahidro-1 lbH-benzo[a]kinolizin, SC T-l: 2-oxo-3-(/3-ciano-etil)-9,10- -dimetoxi-1,2,3,4,6,7-hexahidro-11 bH-benzofajkinolizin, SC T-2: 2-oxo-3-(/3-metoxikarbonil-etil)-9.10-dimetoxi-l,2,3,4,6,7-hexahidro-1 lbH-benzo[a]kinolizin, SC T-3: 2-oxo-3-(j3-ciano-etil)-9,10-dietoxi-1,2,3,4,6,7-hexahidro-l lbH-benzo[a]kinolizin. Az acidum acetylsalicylicum, phenylbutazon, indomethacin, natrium salicylicum, amidazophen és a meprobamat a terápiás gyakorlatból jól ismert anyagok. 1. Acut toxicitási vizsgálat Acut toxicitási vizsgálatainkat per os adagolás mellett végeztük patkányokon. Az LD5o értékét Litchfiled-Wilcoxon módszerével határoztuk meg. Az alábbi táblázatban a referens anyagok mellett feltüntetünk néhány, a bejelentésben szereplő vegyületre vonatkozó LD50 értéket: A vizsgált vegyületek LD50 mg/kg peros patkány SC-118 1407,63 SC T-l 620 SC T-3 780 Acidum acetylsalicylicum 1700 Phenylbutazon 1181,45 Indomethacin 12 Tájékoztatásul mellékeljük az egyik vizsgált vegyület részletes acut toxicitási vizsgálatának eredményeit: Állat: CFY törzsű hím és nőstény patkány, 150-200 g súly. Csoportosítás: 10—10 állat 1 : 1 ivararányban. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
