172465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiaprosztaglandin-származékok előállítására
3 172465 4 Az asztmaellenes hatást kutyákon vizsgáltuk. A kutyák Ascaris-antigénekre természetüknél fogva érzékenyek. A porlasztóit antigének a belélegeztetés után asztmához hasonló tünetcsoportot idéznek elő. A találmány szeiinti eljárással előállított találmány szerinti vegyületeket 30-60 perccel az antigén hatása után adjuk be intravénásán és hatásukat a légzésfrekvencia és a légutakban az áramlási ellenállás változása alapján értékeljük. A találmány szerinti új vegyületek a fentieken kívül fogamzásgátló hatással is rendelkeznek. E hatást patkányokon és hörcsögökön igazoltuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket például vemhes hörcsögöknek, például 2,5-10 mg adagban, a vernhesség ötödik napján, egyszeri alkalommal, 'Ifzubkután adtuk\majd méhüket a tizenegyedik napon megvizsgáltuk, keresve az implantációs helyeket és a túlélő magzatokat. Intravénás vagy intrauterin adagolás esetén kisebb adagokat is, perorális alkalmazásnál pedig, például spontán magas vérnyomással rendelkező patkányok esetében, nagyobb mennyiségeket is adhatunk. Az utóbbiaknál a vérnyomást szokványos műszerekkel ellenőrizzük és az új vegyületekkel csökkentettük. Az elvégzett tesztek szerint a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek enterálisan vagy parenterálisan, például köddé porlasztott vizes oldatok belélegeztetés útján vagy peroráiisan, bőr alá, izomba, vénába vagy méhbe adhatók, a természetes prosztaglandinokéval megegyező dózistartományban. A tesztek eredményei értelmében az új vegyületek értékes asztmaellenes, vérnyomáscsökkentő és sárgatestoldó, valamint vetélést okozó szerek és ennek megfelelően, jól alkalmazhatók a magas vérnyomás és különösen a megtermékenyülés kezelésére illetve szabályozására. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek ezenkívül közbenső vegyületekként is felhasználhatók más értékes, különösen gyógyászatilag hatékony vegyületek előállítására. Különösen előnyösek azok az 1 általános képletű 3a.4a és 33,4,3-dihidroxi-vegyületek, amelyekben az R jelentése hidrogénatom, nátrium-, káliumatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, A jelentése etilén- vagy cisz-vinilén-csoport, R, jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, az R3 jelentése rövidszénláncú alkil- vagy cikloalki!-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, ahol a gyűrű 3—6 szénatomot tartalmaz, vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot jelent, az x pedig 0, 1 vagy 2. Az új vegyületek közül különösen figyelemre méltóak az I általános képletű vegyületek szúkebb körét alkotó II általános képletű vegyületeket, ahol az R4 hidrogénatomot, nátriumatomot, káliumatomot vagy legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, az A etilén vagy cisz-vinilén-csoportot jelent, az R5 hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel, az R6 jelentése n-butil-, n-pentil-, n-hexil-, n-heptil-, n-oktil-, 2-metil-2-n(pentil, hexil vagy heptil)-, 2-, 3- vagy 4-(ciklopropil, ciklopentil vagy fenil)-etil-, -propil- vagy -butil-csoport, míg az x 0, 1 vagy 2. Különösen ki kell emelni azokat a II általános képletű vegyületeket, amelyekben az R4 hidrogénatomot, nátrium- vagy káliumatomot jelent, az A etilén- vagy cisz-vinilén-csoport, az R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, az x 0, 1 vagy 2, míg az R6 n-pentil-, n-hexil-, 2-metil-2-n-hexil- vagy 3- fenil-propil-csoportot képvisel. A találmány szerint az új vegyületeket önmagukban ismert módszerek szerint állíthatjuk elő, pl. úgy, hogy a) valamely megfelelő III általános képletű 7-[3a-(3-oxo-3-alkilpropil vagy -1-propenil, vagy -1 -propinil)-4-hidroxi-tetrahidro-2(3-tienil]-heptánsavban vagy -hept-5-énsavban vagy ezek valamely rövidszénláncú alkilészterében vagy nitriljében, vagy e 4- hidroxi-vegyületek étereiben vagy e vegyületek szulfoxidjaiban vagy szulfonjaiban az oxocsoportot komplex fém-bór-hidridekkel hidroxilcsoporttá redukáljuk, és valamely kapott hidroxilszármazékot bázisos vagy savas közegben vagy valamely kapott savnitrilt erősen bázisos közegben hidrolizálunk és kívánt esetben, azokat a kapott vegyületeket, amelyekben az x jelentése 0, olyan vegyületekké oxidáljuk, amelyekben az x jelentése 1 vagy 2, vagy a kapott savakat észtereikké vagy sóikká alakítjuk át, vagy a kapott észtereket vagy sókat hidrolizáljuk, vagy a kapott dehídroszármazékokat a kívánt mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Az említett éter, előnyösen a 2-tetrahidropiranil-éter. Az a) változat szerinti redukciót komplex fém-bór-hidridekkel, így alkálifém-bórhidridekkel vagy cinkbórhidridekkel, például nátrium-bór-hidriddel vagy cink-bór-hidriddel végezzük. A találmány szerinti új vegyületek úgy is előállíthatok, hogy b) valamely III általános képletű vegyületet, melyben a 4-helyzetű hidroxilcsoport tetrahidropiranilcsoporttal és a karboxilcsoport valamely rövidszénláncú alkilcsoporttal védett, egy rövidszénláncú alkil-magnézium-halogeniddel reagáltatunk. A Grignard-reakció rövidszénláncú alkil-magnézium-halogeniddel, így -bromiddal vagy -jodiddal végezhető. Az a), illetve b) változattal kapott karbonsavszármazékokat Önmagában ismert módon hidrolizálhatjuk. így például a heptánsav valamely rövidszénláncú alkilészterét bázissal, például vizes alkálifém-hidroxiddal vagy -karbonáttal, vagy valamely 3-hidroxi-vegyület valamely éterét savval, például ásványi savval, így sósavval vagy kénsavval hidrolizálhatjuk. A kapott tetrahidrotioféneket szokványos, enyhe oxidálószerekkel, például alkálifém-peijodátokkal, így nátrium-peijodáttal oxidálhatjuk szulfoxidokká. A megfelelő szulfonokat erősebb oxidálószerekkel, például hidrogén-peroxiddal vagy alifás vagy aromás persavakkal, például perecetsawal vagy m-klór-perbenzoesawal végrehajtott oxidációval állíthatjuk elő. A kapott savakat önmagukban ismert módszerek alkalmazásával észtereikké vagy sóikká alakíthatjuk át, például rövidszénláncú alkanolokkal ásványi savak jelenlétében, előnyösen diazoalkánokkal, illetve megfelelő bázisokkal vagy ioncserélőkkel. A kapott dehidroszármazékokat (például azokat a vegyületeket, amelyekben az A vinilén-csoportot jelent) ródium katalizátorokkal vagy egy diimiddel szelektív módon hidrogénezhetjük. A prop-1-enil- kettőskötés védelme 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1
