172464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofuranil-tetrahidropiridin- és piperidin származékok előállítására
37 172464 38 20,2 g l-metil-3-(2-benzofuranil)-l,2,5,6-tetrahidropiridint (lásd 39. példa) oldunk 300 ml metanolban és 6 g palládium-szén-katalizátor (5% Pd) jelenlétében 40—50°-on és normál nyomáson hidrájuk. A hidrogénfelvétel 44 óra múlva 2,1 liter, mely az elméletileg számított mennyiségnek felel meg. A hidrálást befejezzük, a katalizátort szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban frakcionáltan desztilláljuk. A 0,09 torr nyomáson 108-110°-on desztilláló frakció az l-metil-3-(2-benzofuranil)-piperidin. A bázis oldatából etilacetátos sósavoldattal előállított hidrokloridsó 193-195°-on olvad. 40. példa 41. példa 11.2 g l-metil-3-(2-benzofuranil)-piperidint (lásd 40. példa) oldunk 100 ml toluolban és 22,5 g klórhangyasavetilészterrel reagáltatjuk. Az oldatot 15 órán át forraljuk keverés közben. Az első órában a képződő metilklorid gyors eltávolítása céljából a toluol egy kis mennyiségét ledesztilláljuk, így a továbbiakban a toluol teljes visszacsepegését tudjuk biztosítani. Ezután az oldatot 70°-ra hűtjük le, szűrjük és a szüredéket 500 ml toluollal utánamossuk. Az egyesített szűrleteket egymást követően sorban 500 ml vízzel, 1 liter 10%-os vizes metánszulfonsavoldattal, 1 liter vízzel, 500 ml 2 n nátriumhidroxidoldattal és 500 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó nyers 3-(2-benzofuranil)-l-piperidinkarbonsav-etilésztert tisztítás nélkül dolgozzuk fel. 12.2 g 3-(2-benzofuranil)-l-piperidinkarbonsav-etilésztert oldunk 150 ml etilénglikolban. 50 g szilárd nátriumhidroxid hozzáadása után a zavaros oldatot erős keverés közben 15 órán át melegítjük 160°-on. Ezután a reakcióelegyet 20° ra hűtjük le és kétszer 500—500 ml toluollal extraháljuk. A szerves fázisokat ötször mossuk 1—1 liter vízzel, nátriumszulfát felett szárítjuk, ezután szűrjük és bepároljuk. A maradékot 300 ml 10%-os vizes metánszulfonsavoldatban oldjuk, és a savas oldatot éterrel extraháljuk. Ezután a vizes oldat pH-ját 10%-os nátriumhidroxidoldat hozzáadásával 12 értékre állítjuk, majd 1 liter kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot nagyvákuumban (rövidutas desztilláció) desztilláljuk, a 0,2 torr nyomáson 160-166°-on desztilláló frakció a 3-(2-benzofuranil)-piperidin. Az ebből a bázisból etilacetátos sósavoldattal előállított hidrokloridsó etilacetátból történő átkristályosítás után 216-218°-on olvad. 42. példa 17,4 g 2-(2-benzofuranil)-piridint oldunk 80 ml metanolban és 1,8 g palládium-szén katalizátor (5% Pd) jelenlétében 40-50°-on és 3 bar (Parr—készülék) kezdeti nyomáson hidráljuk. 26 óra múlva a felvett hidrogén mennyisége 5,06 liter. A hidrálást befejezzük, a katalizátort szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 400 ml 2 n sósavoldatban oldjuk és a savas oldatot éterrel extraháljuk. A vizes oldat pH-ját 10%-os nátriumhidroxidoldat hozzáadásával 12 értékre állítjuk és 1 liter kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban frakcionáltan desztilláljuk. A 0,15 torr nyomáson 112-116°-on desztilláló frakció a 2-(2- -benzofuranil)-piperidin. Az ebből etilacetátos sósavoldattal előállított hidrokloridsó acetonból történő átkristályosítás után 222-225°-on olvad. A kiindulási anyagot a 43a) példában leírt eljárás szerint állíthatjuk elő. 43. példa 18,2 g l-metil-2-(2-benzofuranil)-piridiniumjodid 150 ml etanolos oldatához keverés és jeges vízzel történő hűtés közben 6,15 g nátriumbórhidrid 50 ml vizes oldatát csepegtetjük 30 perc alatt. Ezután egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd a világossárga oldatot 1000 ml vízbe öntjük. A kiváló olajat kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az olajos maradékot kevés metilénkloridban oldjuk és 150 g alumíniumoxidon (2% víz) rövid-kromatografáljuk. Metilénkloriddal eluálunk, majd ezt az eluátumot bepároljuk, így 13,2 g l-metil-2-(2-benzofuranil)-l,4,5,6-tetrahidropiridint kapunk, világossárga olajos anyag alakjában. Ezt 130 ml etilacetátban 1 g palládium-szén-katalizátor jelenlétében (10%-os) szobahőmérsékleten hidráljuk. 935 ml hidrogén felvétele után 19 óra múlva a hidrálást megállítjuk. A katalizátort szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. így az l-metil-2-(2-benzofuranil)piperidint nyerjük színtelen olajos anyag alakjában, mely 0,02 torr nyomáson 93—97°-on forr. A hidrokloridsó színtelen kristályos anyag, op.: 188—189°. Ezt úgy állítjuk elő, hogy a desztillált bázist ötszörös mennyiségű acetonban oldjuk és 2 n etilacetátos sósavoldattal semlegesítjük. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) 12,2 g szalicilaldehidet, 16,4 g 2-(klórmetil)-piridin-hidrokloridot 55,2 g káliumkarbonát és 0,2 g káliumjodid hozzáadása után 200 ml izopropanolban erős keverés közben 12 órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt. A forró reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml kloroformban oldjuk és az oldatot 2 n nátriumhidroxidoldattal, majd vízzel extraháljuk. Ezután a kloroformos oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot benzolban oldjuk és 200 g alumíniumoxidon (2% víz) szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. így a 2-(2-piridilmetoxiÿbenzaldehid keletkezik színtelen, sűrűnfolyó 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
