172464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofuranil-tetrahidropiridin- és piperidin származékok előállítására
33 172464 34 zátor (5% palládium) jelenlétében, 20—25°-on normál nyomáson hidráljuk. A vegyület az elméletileg számított 13 liter hidrogént 8 óra alatt veszi fel. A hidrálást ezután befejezzük, a katalizátort szüljük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyers l-metil-4-(5,6-dimetil-2-benzofuranil)-piperidint ciklohexánból átkristályosítjuk, a tiszta anyag 122-124°-on olvaa. A bázis oldatából etilacetátos sósavoldattal előállított hidrokloridsó 205—207°-on olvad. Kitermelés: 98%. Ugyanilyen módon azonos mennyiségű 1 -metil-4-(4,7-dimetil-2-benzofuranil)-l ,2,3,6-tetrahidropiridinből (lásd 31. példa) kiindulva állíthatjuk elő az l-metil-4-(4,7-dimetil-2-benzofuranil)-piperidint, melynek hidrokloridsója 242°-on olvad, kitermelés: 95% és 1 - me t i 1 - 4-(5,7-dimetil-2-benzofuranil)-1,2,3,6-tetrahidropiridinből (lásd 31. példa) kiindulva az l-metil-4-(5,7-dimetil-2-benzofuranil)-piperidint, melynek hidrokloridsója 210-212°-on olvad. Kitermelés: 98%. Szintén hidrogénezéssel — 8 g katalizátor jelenlétében 800 ml metanolos oldatban végezve a reakciót, melyet 5 liter hidrogén felvétele után megszakítunk — állíthatjuk elő 62,2 g l-metil-4-[5-(trifluormetil)-2-benzofuranil]-1,2,3,6-tetrahidropiridinből (lásd 31. példa) kiindulva az l-metil-4-[5-(trifluormetil)-2-benzofuranil]-piperidint és hidrokloridsóját és 56,0 g l-metil-4-[5,6-(trimetilén)-2-benzofuranil] -1,2,3,6-tetrahidropiridinből (lásd 31. példa) kiindulva az l-metil-4-[5,6-(trimetilén)-2-benzofuranilJ-piperidint és hidrokloridsóját. 33. példa 43 g l-metil-4-(5,6-dimetil-2-benzofuranil)-piperidint (lásd 32. példa) oldunk 800 ml toluolban és 80 g klórhangyasavetilészterrel reagáltatjuk. Az oldatot 15 órán át forraljuk keverés közben visszafolyató hűtő alatt. A forralás első órájában a felszabaduló metilklorid gyors eltávolítása céljából a toluolelegy kis részét ledesztilláljuk és így biztosítjuk a toluol teljes visszacsepegését. Ezután az oldatot 20°-ra hűtjük le, szűrjük és a szűrletet 100 ml toluollal utánamossuk. Az egyesített szűrleteket egymást követően sorban 500 ml vízzel, 1000 ml 10%-os vizes metánszulfonsavoldattal, 1000 ml vízzel, 500 ml 2 n vizes nátriumhidroxidoldattal és 500 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó nyers 4-(5,6-dimetil-2-benzofuranil)-l-piperidinkarbonsav-etilészter pentánból történő átkristályosítás után 96-97°-on olvad. Kitermelés: 72%. 36,5 g 4-(5,6-dimetil-2-benzofuranil)-l-piperidinkarbonsav-etilésztert oldunk 150 ml etilénglikolban. 70 g szilárd nátriumhidroxidot adunk hozzá és a zavaros oldatot 15 órán át melegítjük 160°-on erős keverés közben. Ezután a reakcióelegyet extraháljuk. A szerves fázisokat ötször mossuk 1—I liter vízzel, majd nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 300 ml 10%-os vizes metánszulfonsavoldatban oldjuk és a savas oldatot éterrel extraháljuk. Ezután a vizes oldat pH-ját 10%-os nátriumhidroxidoldat hozzáadásával 12 értékre állítjuk és 1 liter kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a nyers 4-(5,6-dimetil-2-benzofuranil)-piperidint nyerjük. Az ebből etilacetátos sósavoldattal előállított hidrokloridsó metanol-etilacetát-elegyből történő átkristályosítás után - hidrát alakjában képződik — 230—233°-on olvad. Kitermelés: 80%. Ugyanilyen módszerrel állítjuk elő 43 g l-metil-4-(4,7-dimetil-2-benzofuranil)-piperidinből (lásd 32. példa) kiindulva a nyers 4-(4,7-dimetil-2-benzofuranil)-l-piperidinkarbonsavetilésztert és ebből a 4-(4,7-dimetil-2-benzofuranil)-piperidint és ennek hidrokloridsóját, op.: 266°, kitermelés: 47%, 43 g l-metil-4-(5,7-dimetil-2-benzofuranil)-piperidinből (lásd 32. példa) kiindulva a nyers 4-(5,7-dime t i 1- 2-benzofuranil)-1 -piperidinkarbonsavetil észtert és ebből a 4-(5,7-dimetil-2-benzofuranil)-piperidint és ennek hidrokloridsóját, op.: 215—218°, kitermelés: 24%, 50 g l-metil-4-[5-(trifluormetil)-2-benzofuranil]-piperidinből (lásd 32. példa) kiindulva a nyers 4-[5-(trifluormetil)- 2-benzofuranil]-1 -piper idinkarbonsav-etilésztert és ebből a 4-[5-(trifluormetil)-2- -benzofuranil]-piperidint és ennek hidrokloridsóját, és 45 g l-metil-4-[5,6-(trimetilén)-2-benzofuranil]-piperidinből (lásd 32. példa) kiindulva a nyers 4 - [ 5,6-(trimetilén)-2-benzofuranil]-1 -piperidinkarbonsav-etilésztert és ebből a 4-[5,6-(trimetilén)-2-benzofuranilj-piperidint és ennek hidrokloridsóját. 34. példa 100 g 4-(5,6-dimetil-2-benzofuranil)-piperidint (lásd 33. példa) oldunk 50 ml hangyasavban. Ehhez az oldathoz keverés közben 6 ml 40%-os vizes formaldehidoldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 5 órán át melegítjük 95-100°-on, majd 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 10 ml tömény sósav hozzáadásával az oldat pH-ját erősen savasra állítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 100 ml vízben oldjuk, és a nem bázikus anyagot toluollal extraháljuk, a vizes fázis pH-ját 10%-os vizes nátriumhidroxidoldat hozzáadásával 12 értékre állítjuk és háromszor 300-300 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 500 g alumf niumoxidon (Aktivität II, semleges) kromatografáljuk. Az első 500 ml metilénkloriddal eluált frakció a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint nem egységes és így a továbbiakban nem dolgozható fel. A második 500 ml metilénkloriddal eluált frakció a tiszta l-metil-4-(5,6-dimetil-2-benzofuranil)-piperidin. A vegyület ciklohexánból történő átkristályosítás után 122—124° -on olvad és azonos a 32. példában leírt eljárás szerint előállított vegyülettel. Kitermelés: 30%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
