172461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triszubsztituált 1,2,4-triazol-származékok előállítására
17 172461 18 hidegen, például —10 C° és +10 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 C° körül végezzük. A triazolszármazékra számítva nagy fölöslegben alkalmazzuk az ammóniát, a rövidszénláncú alkilamint, vagy a III általános képletű vegyületet, molárisán kb. 5-szörös mennyiségű alkálifém-cianidot és molárisán kb. 20-szoros mennyiségű mangándíoxidot használunk. Az erre alkalmas triazolszármazékok primer rövidszénláncú alkanolokkal, mint például metanollal vagy etanollal lejátszódó reakcióját ugyancsak előnyösen mangán(IV)-dioxid jelenlétében végezzük oly módon, hogy reakcióközegként például az illető rövidszénláncú alkanol fölöslegét és ecetsavat használunk, és előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk. Az olyan I általános képletű vegyületeket, amelyekben az R jelentése amidált karboxilcsoport, mint például egy N-mono-(rövidszénláncú)-alkilezett vagy N,N-di-(rövidszénláncú alkilezett) karbamoilcsoport, például olyan I általános képletű vegyületek amidálása révén nyerhetünk, amelyekben az R jelentése észteresített karboxilcsoport, mint például egy (rövidszénláncú alkoxij-karbonil-csoport, mégpedig például oly módon, hogy a vegyületet ammóniával, vagy egy primer vagy szekunder aminnal kezeljük. Az R csoportként N-szubsztituálatlan karbamoilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket az R csoportként cianocsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületekből is előállíthatunk, hidrolízis útján, például valamely savas kémhatású ágens, mint például egy ásványi sav, például kénsav vagy sósav jelenlétében végzett hidrolízis útján. Az R csoportként diszubsztituált amino-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket például olyan I általános képletű vegyületekből, amelyekben az R jelentése reakcióképes észteresített hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, mint például halogén-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, ahol a halogénatom például klóratom vagy brómatom, valamely szekunder aminnal történő reagáltatása útján állíthatunk elő. Ezenkívül a leírt módon nyert, R csoportként N-hidroximetil-karbamoil-csoportot vagy N-hidroximetil-karbamoil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületekben a hidroximetilcsoportot hidrolízis útján, különösen savas közegben, például sósav-dioxán elegyben melegítve lehasíthatjuk. A leírt módon nyert szabad vegyületeket önmagukban ismert módon alakíthatjuk át sóikká, például oly módon, hogy a szabad vegyületet, előnyösen ennek valamely alkalmas oldószerrel vagy oldószereleggyel készült oldatát valamely savval, mint például a fent említett savakkal, vagy ennek oldatával reagáltatjuk, vagy egy megfelelő anioncserélő segítségével savaddíciós sójává alakítjuk. A leírt módon nyert sókat önmagában ismert módon alakíthatjuk át a szabad vegyületekké, például egy bázissal, mint például egy fémhidroxiddal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy kalcium-hidroxiddal, egy fémkarbonáttal, például nátrium-karbonáttal, kálium-karbonáttal, kalcium-karbonáttal, nátrium-hidrogénkarbonáttal, kálium-hidrogénkarbonáttal, vagy kalcium-hidrogénkarbonáttal, vagy ammóniával, valamint egy alkalmas anioncserélővei történő kezelés útján. A leírt módon nyert sókat önmagában ismert módon más sókká alakíthatjuk, például oly módon, hogy egy savaddíciós sót egy anioncserélővei kezelünk, vagy egy szervetlen savval képzett sót egy sav valamely alkalmas fémsójával, mint például egy nátriumsójával, báriumsójával vagy ezüstsójával, egy alkalmas oldószerben, amelyben a keletkező szervetlen só oldhatatlan, és így a reakcióelegyből kiválik, kezelünk. A vegyületeket, beleértve sóikat is, hidrátjuk formájában is nyerhetjük, vagy például kristályosítás céljára használt oldószerrel zárványt is képezhetnek. Az új vegyületek szabad formája és sóformája között fennálló szoros kapcsolat miatt az előbbiekben és a továbbiakban a szabad vegyületeken vagy sóikon értelemszerűen és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat, ill. a szabad vegyületeket is értjük. A leírt módon nyert izomerelegyeket önmagában ismert módon az egyes izomerekké választhatjuk szét. A racemátokat az optikailag aktív d-formává és 1-formává például egy optikailag aktív oldószerből történő átkristályosítással, diasztereomer sók elegyének képzésével és elválasztásukkal, mint például a bázikus kémhatású racém vegyületeknek, előnyösen valamely alkalmas oldószerben optikailag aktív savakkal történő kezelésével és a diasztereomer sók izolálásával választhatjuk szét. E célra szerves karbonsavak vagy szulfonsavak, mint például borkősav, almasav, mandulasav, kámfor- 10-szulfonsav vagy kinasav optikailag aktív formái alkalmasak. Az így nyert diasztereomer sókat más sókká, vagy a szabad és optikailag aktív bázisokká vagy savaddíciós sók formájában kötött optikailag aktív bázisokká a fent leírt módszerekkel alakíthatjuk át. A találmány szerinti eljárás során egy kiindulási anyagot a reakciókörülmények között képezhetünk vagy adott esetben egy sója alakjában alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljáráshoz előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyek az előbbiekben különösen értékesnek leírt vegyületekhez vezetnek. A találmány körébe tartoznak az I általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatiig alkalmazható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítási eljárásai is. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket enterálisan, mint például orálisan vagy rektálisan, valamint parenterálisan adagolhatjuk melegvérűeknek, e készítmények a hatóanyagot önmagában, vagy valamely gyógyászatiig alkalmazható vivőanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag adagja a melegvérű állat fajától, korától és egyedi állapotától, valamint az adagolás módjától függ, és kb. 0,15 mg/kg és 1 mg/kg közé esik. A találmány szerinti eljárással készült új gyógyászati készítmények mintegy 10-95%-nyi mennyiségű, előnyösen mintegy 20-90% hatóanyagot tar5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
