172461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triszubsztituált 1,2,4-triazol-származékok előállítására
11 172461 12 R-ként dimetilamino-metil-csoportot tartalmazó II általános képletű vegyületeket R-ként hidroximetilcsoportot és Am-ként dimetilaminocsoportot tartalmazó I általános képletű vegyietekből is előállíthatunk oly módon, hogy reakcióképes észterekké, például tionilklorid vagy foszfortribromid segítségével kloridokká vagy bromidokká, vagy előnyösen metánszulfonsavklorid segítségével egy tercier szerves bázis jelenlétében, mint például trietil-amin, egy semleges szerves oldószerben, mint például kloroformban metánszulfonsavészterekké alakítjuk. Az ehhez szükséges I általános képletű vegyületeket például az itt következő eljárás útján egyszerűen előállíthatjuk. A III általános képletű szekunder aminok alkálifém-származékát előnyösen in situ képezzük például oly módon, hogy a reakcióelegyhez legalább ekvimoláris mennyiségű alkálifém-hidridet, mint például nátrium-hidridet, alkálifém-amidot, mint például nátrium-amidot vagy lítium-ami dot, vagy egy alkálifém fémorganikus származékát, mint például fenil-lítiumot vagy butil-lítiumot adunk. Az Am helyén dimetilaminocsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy egy X általános képletű vegyületet formaldehiddel és hangyasavval reagáltatunk, és ha kívánatos, elvégezzük az eljárás további lépéseit. Habár a teljes anyagmérleget tekintve nem volna feltétlenül szükséges, e reakciót általában előnyösen víz jelenlétében végezzük. Ezért használhatunk például vizes, például mintegy 30—36%-os formaldehid-oldatot, és ugyancsak vizes, például mintegy 85-95%-os hangyasavat. Előnyösen az X általános képletű kiindulási anyag mólszámára számított 2-4 mólnyi elméletileg szükséges mennyiséghez képest nagyobb, például 2-5-szörös fölöslegben használjuk a formaldehidet, és a hangyasavat még nagyobb fölöslegben, például a formaldehid mennyiségére számított 2-5-szörös moláris fölöslegben. Előnyösen magas hőmérsékleten végezzük a reakciót, például mintegy 80 C° és a reakcióelegy forrpontja közötti hőmérsékleten, általában nem használunk oldószert vagy hígítószert, és ha szükséges, zárt edényben és/vagy semleges gáz atmoszférában dolgozunk. Az X általános képletű kiindulási anyagok diazepingyűrűjének formaldehiddel és hangya'savval történő felhasításánál nemcsak a diazepingyűrű felhasadása során keletkező aminocsoport dimetileződik, hanem az adott esetben R helyén jelenlevő szubsztituálatlan karbamoilcsoport is monohidroximetileződik. Az X általános képletű vegyületek ismertek, vagy önmagukban ismert módon előállíthatók, például oly módon, hogy egy XI általános képletű vegyületet, ahol a Y jelentése egy adott esetben éteresített tiolcsoport, mint például rövidszénláncú alkiltiocsoport, például metiltiocsoport vagy etiltiocsoport, vagy egy adott esetben szubsztituált benziltiocsoport, például 2-nitrobenziltio-csoport vagy 4-nitro-benziltio-csoport, egy éteresített hidroxíl-csoport, mint például rövidszénláncú alkoxicsopórt, például metoxicsoport vagy etoxicsoport, vagy adott esetben szubsztituált benziloxicsoport, például 2-nitro-benziloxi-csoport vagy 4-nitro-benziloxi-csoport, vagy egy adott esetben monoszubsztituált vagy diszubsztituált aminocsoport, mint például N-(rövidszénláncú alkil)-amino-cső port, például N-metilamino-csoport, N-fenil-(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport, például N-benzilamino-csoport, vagy N,N-di-(rövídszénláncű alkilj-amino-csoport, például N,N-dimetilamino-csoport, egy R~C(=0)—NH-NH2 szerkezetű, XII általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol az X általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott XII általános képletű vegyületekben szereplő R csoportot úgy választjuk meg, hogy ez, amennyiben a reakció során valamely más R csoporttá történő átalakulása nem kívánatos, adott esetben védett formában legyen jelen, és az X általános képletű vegyületté történő gyűrűzárás lefolytatása után a kívánt R csoporttá lehessen például az alább leírt eljárás szerint átalakítani. A fenti reakciót önmagában ismert módon végezzük. Az R rövidszénláncú alkilcsoporton primer vagy szekunder hidroxilcsoportot és formilcsoportot nem tartalmazó I általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint oly módon is előállíthatjuk, hogy egy XIII általános képletű vegyületet, ahol Ra jelentése megfelel az R fent megadott definíciójának, kivéve a primer vagy szekunder hidroxil-csoporttal szubsztituált csoportokat, oxidálunk, és, amennyiben kívánatos, elvégezzük az eljárás további lépéseit. A XIII általános képletű vegyületek karbonilcsoportját önmagukban ismert módszerekkel oxidáljuk karbonilcsoporttá, például valamely magasabb vegyértékű fémoxid, mint például króm-trioxid segítségével, például vizes acetonban vagy ecetsavban, kb. 0 C° és 60 C° közötti hőmérsékleten, vagy mangán(IV)-dioxiddal elsősorban annak a J. Attenburrw. et al., J. Chem. Soc. 1952, 1104 szerinti aktivált formájában, valamely semleges szerves oldószerben, mint például benzolban vagy dioxánban, szobahőmérséklet és a reakcióközeg forrpontja közé eső hőmérsékleten. A XIII általános képletű vegyületeket például II általános képletű vegyületek, különösen olyanok, amelyek X helyén klóratomot tartalmaznak, alkálífém-bórhidriddel, mint például nátrium-bórhidriddel, valamely rövidszénláncú alkanolban, például metanolban, vagy valamely más alkalmas szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, alacsony hőmérsékleten, előnyösen kb. -20 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten végzett redukciója útján, majd az ily módon nyert reakció termékeknek III általános képletű vegyületekkel történő reagáltatása útján, az I általános képletű vegyületek előállítására elsőként említett eljárással analóg módon állíthatjuk elő. Ezenkívül a XIII általános képletű kiindulási anyagokat például az I általános képletű vegyületek redukciója útján is előállíthatjuk, amihez valamely alkalmas redukciós eljárást vagy például Raney-nikkel vagy egy nemesfém-katalizátor, például csontszenes palládium vagy valamely alkáliföldfém-karbonátra lecsapott palládium jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezést választhatunk, amennyiben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
