172461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triszubsztituált 1,2,4-triazol-származékok előállítására
29 172461 30 Az 5. példával analóg módon nyerhetjük - 7 g (0,0191 mól) N,N-dimetil-6-fenil-8-klór-4H-l,2,4-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin- 1-karboxamidból az N,N-dimetil-4-(2-benzoil-4-klórfenil)-5-(dimetil-amino)-metil-4H-l,2,4-triazol-3-karboxamidot, — 7 g (0,0175 mól) N,N-dimetil-6-(o-klórfenil)-8- -klór-4H-l ,2,4-triazolo[4,3-a] [ 1,4] benzodiazepin-karboxamidból az N,N-dimetil-4-[2-(o-klórbenzoil)-4-klórfenil]-5-(dimetilamino)- metil-4H-l ,2,4-triazol-3-karboxamidot. A kiindulási anyagok előállítását a 2 357 795 számú NSZK-beli szabadalmi leírás adja meg. 19. példa 20. példa 8,7 g (0,0295 mól) 6-fenil-8-klór-4H-l,2,4-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin 35 ml 85%-os hangyasavval készült oldatához 16 ml 35%-os vizes formaldehid-oldatot adunk, és keverés közben 2 órán át 100°-on melegítjük az elegyet. Ezután hagyjuk 25°-ra hűlni az elegyet, jég és fölös vizes ammónia-oldat elegyére öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és ledesztilláljuk az oldószert. A visszamaradó barna olajat 400 g (0,063-0,2 mm szemcseméretű) szilikagélen, etilacetát-metanol 20 : 1-től 4 : 1-ig terjedő arányú elegyeivel mint eluálószerrel kromatografáljuk. Az első egységes frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, és etil-acetát-petroléterbol kristályosítjuk a ‘maradékot. 101-105° olvadáspontú 2-[3-(dimetilamino)-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-5-kiór-benzofenont nyerünk. A következő egységes frakciókat ugyancsak egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, és etil-acetátból kristályosítjuk a maradékot. 134-136° olvadáspontú 2-[3-(dimetilamino)-metil-5-hidroximetil-4H-1,2,4-triazol-4-iI]-5-klór-benzofenont nyerünk. 21. példa 3,41 g (0,01 mól) 2-[3-(dimetilamino)-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-5-klór-benzofenon (vö. 20. példa) és 3,0 g paraformaldehid 100 ml xilollal készült oldatát nitrogén alatt 50 percen át 120°-on melegítünk. Ezután további 1 g paraformaldehidet adunk hozzá, és további 45 percen át 120°-on melegítjük az elegyet. Végül az oldószert ledesztilláljuk, metilén-kloridban felvesszük a maradékot, és a fölös paraformaldehid eltávolítása céljából szűrjük. A szűrletről ledesztilláljuk az oldószert, és a desztillációs maradékot 200 g szilikagélen, etil-acetát-metanol 20 : 1-től 4 :1-ig teijedő összetételű elegyeivel mint eluálószerrel kromatografáljuk. Az egységes frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, és etil-acetátból kristályosítjuk a maradékot. 134-136° olvadáspontú 2-[3-(dimetilamino>metil-5-hidroximetil-4H-l ,2,4-triazol-4-il]- 5-klór-benzofenont nyerünk. 6 ml 37%-os vizes formaldehid-oldat, 1,35 g dimetil-amin, 10 ml 2 normál sósav, 20 ml dietilén-glikol-dimetiléter és 2,83 g 2-[3-(benziloximetil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-5-klór-benzofenon elegyét 16 órán át vízfürdőn melegítünk. Ezután 25°-ra lehűtjük, vizet adunk hozzá, és metilén-kloriddal kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vizes kálium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és ledesztilláljuk az oldószert. Etil-acetátból kristályosítjuk a maradékot, és 141-142° olvadáspontú 2- [ 3 - ( b e nziloxietil)- 5-(dimetilamino)-metil-4H-1,2,4- -triazol-4-il]-5-klór-benzofenont nyerünk. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 19,7 g (0,050 mól) 3-amino-2-(benziloximetil)-6-ldór-3,4-dihidro-4-fenil-kinazolin-4-ol (lásd a 9. példában említett NDK-beli szabadalmi leírást) 200 ml hangyasavval készült oldatát 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk az oldatról, az olajos maradékot metilén-kloridban oldjuk, és ezt az oldatot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután nátrium-szulfáton megszárítjuk a szerves fázist, és ledesztilláljuk az oldószert. A desztillációs maradékot 700 g szilikagélen, benzol-izopropanol 98:2-től 95 : 5-ig teijedő arányú elegyeivel mint eluálószerrel kromatografáljuk. Az egységes frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot benzol-éter-petroléterből kristályosítjuk. Az ily módon nyert 2-[3-(benziloximetil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-5-klór-benzofenon 105—106°-on olvad. 22. példa Kitermelési adatok Kiviteli példa Kitermelés, % 1. 61,3 2. 71 3. 48 4. 25 5. 38 6. 20 7. 63 8. 28 12. 52 14. 62 15. 60 16. 56 17. 48 18. 90 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű - ahol R jelentése N,N-di-(rövidszéni áncú)-al kil-amino-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, rövidszénláncú alkoxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
