172459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino-3-cefém-3-ol-4-karbonsav-származékok előállítására
21 172459 22 valamely diazovegyülettel, mint difenildiazometánnal végzett kezeléssel észterezünk, és a hidroximetilcsoportot például valamely halogénezőszerrel, mint klórozószerrel, például tionilkloriddal végzett kezeléssel vagy jódozószerrel, mint N-metil-l-N,N’-, diciklohexil-karbodiimidiumjodiddal valamely halogénmetil-, például klórmetil-, ill. jódmetilcsoporttá alakítjuk át. A klórmetilcsoportot vagy közvetlenül, például megfelelő króm(II)-vegyülettel, mint szervetlen vagy szerves krómsóval, például króm(II)-kloriddal vagy króm(II)-acetáttal, alkalmas oldószerben, mint dimetilszulfoxidban végzett kezeléssel, vagy pedig közvetett úton, a jódmetilcsoporton át (melyet például a klórmetilvegyületnek egy fémjodiddal, mint nátriumjodiddal, alkalmas oldószerben, mint acetonban végzett kezelésével lehet képezni), egy ilyen jódmetüvegyületnek valamely alkalmas redukálószerrel, mint ecetsav jelenlétében cinkkel végzett kezelésével lehet metiléncsoporttá alakítani. Az így nyert XII általános képletű vegyületben - melyet a XI általános képletű vegyület elektrokémiai redukciója, vagy króm(II)-sókkal vagy alumíniumamalgámmal végzett redukciója útján is elő lehet állítani - a 7-helyzetű aminocsoportnak egy, adott esetben védett aminocsoportból végzett felszabadítása után a metiléncsoportot oxidativ úton lebontjuk, és a XII általános képletű vegyületet a kívánt II általános képletű vegyületté alakítjuk. A XII általános képletű vegyületben a 7-helyzetű védett aminocsoportot önmagában ismert módon alakítjuk át szabad amino csoporttá. Az RA aminovédőcsoport, különösen a könnyen hasítható acilcsoport például egy a-többszörösen elágazó rövidszénláncú alkoxikarbonilcsoport, mint terc-butiloxikarbonil-csoport, például trifluorecetsavval és egy 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-csoporttal, mint 2,2,2-triklóretoxikarbonilvagy 2-jódetoxikarbonil-csoporttal, vagy egy fenaciloxikarbonilcsoporttal, alkalmas redukáló fémmel, vagy megfelelő fémvegyülettel, például cinkkel vagy valamely króm(II)-vegyülettel, mint -kloriddal vagy -acetáttal végzett kezelése útján, melyet előnyösen a fémmel vagy fémvegyülettel nascensz hidrogént képező szerrel, előnyösen víztartalmú ecetsav jelenlétében végzünk, lehasítható. Az olyan XII általános képletű vegyületekben, melyekben a — C(=0)—R2 képletű karboxilcsoport előnyösen egy, például észterezéssel — beleértve ebbe a szililezést is, például valamely alkalmas szerves halogénszilicium- vagy halogén-ón(IV)-vegyülettel mint trimetilklórszilánnal, vagy tri-n-butil-ónkloriddal végzett átalakítást — védett karboxilcsoport, az RtA acilcsoport - melyben az adott esetben jelenlevő szabad funkcionális csoportok adott esetben védettek — valamely imidhalogenidet képező szerrel történő kezelés, a keletkezett imidhalogenid valamely alkohollal végzett reagáltatása, és e képződött iminoéter hasítása után lehasítható. Ebben az esetben a védett - például valamely szerves szililcsoporttal védett - karboxil-csoport már a reakció során szabaddá válhat. Olyan imidhalogenid-képző szerek, amelyekben a halogén egy elektrofil központi atomhoz kapcsolódik, mindenekelőtt a savhalogenidek, mint savbromidok, és különösen a savkloridok. Ilyenek elsősorban a szervetlen, elsősorban a foszfortartalmú savak savhalogenidjei, mint a foszforoxi-, foszfortri-, és különösen foszforpentahalogenidek, például foszforoxiklorid, foszfortriklorid, és elsősorban a foszforpentaklorid, továbbá a brenzkatehil-foszfortriklorid, valamint kéntartalmú savak vagy karbonsavak savhalogenidjei, különösen kloridjai, mint a tionílklorid, foszgén vagy oxalílkiorid. A nevezett imidhalogenid-képző szerekkel történő átalakítást általában valamely alkalmas, különösen szerves bázis - elsősorban valamely tercier-amin, például tercier alifás mono- vagy diamin, mint tri-(rövidszénláncú)-alkilamin, például trimetil-, trietil-, vagy N,N-diizopropil-N-etilamin, továbbá valamely N,N,N’,N’-tetra-(rövidszénláncú)-alkil-(rövidszénláncú)-alkiléndiamin, például N,N,N’,N'-tetrametil-l,5-pentiléndiamin vagy N,N,N’,N’-tetrameti]-1,6-hexiléndiamin, valamely mono vagy biciklikus mono- vagy diamin, mint N-szubsztituált, például N-(rövidszénláncú)-alkilezett-, alkilén-, azaalkilénvagy oxaalkilénamin, például N-metil-l-piperidin vagy N-metilmorfolin, továbbá 2,3,4,6,7,8-hexahidropirrolo[l,2-a]-pirimidin (diazabicíklononok, DBN), vagy egy tercier aromás amin, mint di-(rövidszénláncú)-alkilanilin, például N,N-dimetilanilin, vagy valamely, elsősorban tercier-, heterociklusos mono-, vagy biciklikus bázis, mint kinolin-, vagy izokinolin, különösen piridin - jelenlétében, előnyösen valamely oldószer - mint adott esetben szubsztituált, például klórozott alifás vagy aromás szénhidrogén, például metilénklorid — jelenlétében hajtjuk végre. Ehhez körülbelül ekvimoláris mennyiségű imidhalogenidképző-szert és bázist használhatunk, utóbbi azonban az ekvimoláris mennyiségnél kisebb mennyiségben, vagy fölöslegben is alkalmazható, például az ekvimoláris mennyiséghez képest 0,2—1-szeres mennyiségben, vagy 1 —10-szeres, különösen 3—5-szörös mennyiségben. Az imidhalogenidképző-szerrel végzett reakciót előnyösen hűtés alkalmazása mellett, például —50C°-tól +10C°-ig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre, de magasabb, például 75C°-ig terjedő hőmérsékleten is dolgozhatunk, ha a kiindulási anyagok és a reakciótermékek stabilitása ezt lehetővé teszi. Az imidhalogenid-terméket - melyet szokásos módon izolálás nélkül dolgozunk fel tovább - a találmány szerinti eljárásnak megfelelően valamely alkohollal, előnyösen valamely fentnevezett bázis jelenlétében íminoéterré alakítjuk. Erre a célra alkalmas alkoholok például alifás vagy arilalifás alkoholok, elsősorban az adott esetben szubsztituált, mint halogénezett, például klórozott, vagy még további hidroxilcsoporttal rendelkező rövidszénláncú alkanolok, például az etanol, propanol vagy butanol, különösképpen a metanol, továbbá 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkanolok, például 2,2,2-triklóretanol, vagy 2-brómetanol, valamint adott esetben szubsztituált fenil-(rövidszéniáncú)-alkanolok, mint benzilalkohol. Általában az alkoholt fölöslegben, például 100-szoros mennyiségig terjedő fölöslegben használjuk, és előnyösen hűtés alkalmazása mellett, például -50 C°-tól kb. 10 C°-ig terjedő hőmérsékleten dolgozunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
