172453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-ecetsav-származékok előállítására
7 172453 8 A találmány szerinti antihiperglükémiás és/vagy antihiperlipidémiás készítmények szokásos módon orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók, például tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, oldatok, szuszpenziók, cseppek, kúpok stb. alakjában. E készítmények előállítása céljából a hatóanyagot szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal elegyítjük, majd kialakítjuk a kívánt adagolási formát. Szilárd hordozóanyag például a keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, nagydiszperzitású kovasav, nagymolekulasúlyú zsírsavak (mint sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok, szilárd nagymolekulájú polimerek (mint polietilénglikolok). Az orális adagolásra szánt készítmények szükség esetén ízesítő és édesítő anyagokat tartalmazhatnak. Injekciós közegként előnyösen vizet használunk, amely szokásos adalékokat, mint stabilizálószereket, oldódást elősegítő anyagokat és/vagy puffert tartalmaz. Ilyen adalékok például az acetát- vagy tartarátpufferek, etanol, komplexképzők (mint etilén-diamin-tetraecetsav és nem-mérgező sói), nagymolekulájú polimerek (mint folyékony polietilénoxid) a viszkozitás szabályozásához. A következő példák bemutatnak néhányat a találmány szerinti vegyületek szintézisére használható nagyszámú eljárásváltozat közül, anélkül, hogy a találmány körét korlátoznák. 1. példa 4-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-fenil-ecetsav 8,9 g 4-amino-fenil-ecetsav-etil-észtert 200 ml toluolban szuszpendálunk. 4 ml piridin hozzáadása után 10 ml toluolban oldott 10,2 g 5-klór-2-metoxi-benzoil-kloridot csepegtetünk hozzá és 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a toluolfázist híg sósavoldattal nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel kirázzuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 4-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-fenil-ecetsav-etil-észtert etanolból kétszer átkristályosítjuk. Kitermelés: 12,2 g (az elméleti 70%-a). Olvadáspont 104 C°. -A kapott észter 5,2 g-ját 80 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban 2 óráig gőzfürdőn melegítjük. A képződött oldatot szénnel leszűrjük, sósavval megsavanyítjuk és a kivált 4-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-fenil-ecetsavat etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,8 g (az elméleti 58%-a), olvadáspont 199-201 C°. Hasonló módon a 4-amino-fenil-ecetsav-etil-észtert a) 2-etoxi-5-klór-benzoil-kloriddal reagáltatva 4 - ( 2 - e toxi-5 -klór-benzamido)-fenil-ecetsav-e til-észtert kapunk Olvadáspont 121—122 C° (etanol) és ebből elszappanosítás útján 4-(2-etoxi-5- -klór-benzamido)-fenil-ecetsavat állítunk elő Olvadáspont 199—200 0° (etanol) b) 2-metoxi-5-metil-benzoil-kloriddal reagáltatva 4*(2 - metoxi-5-metil-benzamido)-fenil-ecetsav^etil-észtert kapunk Olvadáspont 69—70 C° (etanol) és ebből elszappanosítás útján 4-(2-metoxi-5-metil-benzamidoVfenil-ecetsavat állítunk elő Olvadáspont 140—142 0° (etanol) c) 2-pentil-oxi-5-klór-benzoil-kloriddal reagáltatva 4-(2-pentil-o xj-5-klór-benzamido)-fenil-ecetsav-etil-észtert kapunk Olvadáspont 69-71 C° (nyerstermék olvadáspontja) és ebből elszappanosítással 4-(2-pentil-oxi-5-klór-benzamido)-fenil-ecetsavat állítunk elő Olvadáspont 144 C° (etanol) d) 2-butil-oxi-5-klór-benzoil-kloriddal reagáltatva 4-(2-butil-oxi-5-klór-benzamido)-fenil-ecetsav-etíl-észtert kapunk Olvadáspont 77—80 C° (nyerstermék olvadáspontja) és ebből elszappanosítással 4-(2-butil-oxi-5-klór-benzamido)-fenil-ecetsavat állítunk elő Olvadáspont 158 0° (etanol) e) 3,5-diklór-benzoil-kloriddal reagáltatva 4-(3,5-diklór-benzamido)-fenil-ecetsav-etil-észtert kapunk Olvadáspont 152 0° (nyerstermék olvadáspontja) és ebből elszappanosítással 4-(3,5-diklór-benzamido)-fenil-ecetsavat állítunk elő Olvadáspont 189 0° (etanol-víz). 2. példa 4-(4-klór-benzamido)-fenil-ecetsav 7,6 g 4-amino-fenil-ecetsavat 50 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatban és 50 ml acetonban oldunk. Keverés közben OC-on 8,8 g 4-klór-benzoil-klorid 10 ml acetonnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. 3 óráig szobahőmérsékleten tovább keverjük, vízzel hígítjuk szüljük és híg sósavoldattal megsavanyítjuk. A csapadékot nátriumsóvá alakítva újra kicsapjuk és etanolból átkristályosítjuk. 4,2 g (az elméleti 29%-a) 4-(4-klór-benzamído)-fenil-ecetsavat kapunk. Olvadáspont 252 C°. 3. példa 4-(5-klór-2-metoxi-benzamido-metil)-fenil-ecetsav 5,0 g 4-amino-metil-fenil-ecetsav-hidrokloridot 25 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatban és 25 ml acetonban oldunk és jeges hűtés közben 10 ml acetonban oldott 5,0 g 5-klór-2-metoxi-benzoil-kloridot adunk hozzá. 3 óráig szobahőmérsékleten tovább keverjük, vízzel hígítjuk, szénnel leszűrjük és 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A csapadékot leszívatva és megszárítva etil-acetát/petroléterből átkristályosítjuk. 1,8 g (az elméleti 21%-a) 4-(5-klór-2- -metoxi-benzamido-metil-fenil-ecetsavat kapunk. Olvadáspont 140-141 C°. A kiindulóanyagként használt 4-amino-metil-fenil-ecetsav-hidrokloridot (olvadáspont 220 C°) 4-ciano-fenil-ecetsav-etil-észter katalitikus hidrogénezése és sósavas elszappanosítás útján állítjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
