172451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-nitropirazol-származékok előállítására
3 172451 4 I. táblázat Bakteriosztatikus aktivitás patkányok vizeletében vizsgálva, orális alkalmazás után Vizsgált anyag Maximális hígítás: I. jelű vegyület 1 :493 II. jelű vegyület 1 : 47 III. jelű vegyület 1 : 30 IV. jelű vegyület 1 : 43 Nitrofurantoin („Furadantin”) 1 : 19 1 : 21 Mint a táblázatból kitűnik, a találmány szerinti vegyületek lényegesen nagyobb mértékben hígíthatok, mint a Furadantin és még mindig bakteriosztatikus aktivitást mutatnak. Egy másik kísérletsorozatban a találmány szerinti vegyületek in vivo hatását határoztuk meg egereken, a következők szerint: 19-21 g-os (beltenyésztésü NMRI törzsből származó) nőstényegereket fertőztünk Escherichia Coli 108 húslé kultúrájának intraperitoneális injektálásával. A fertőzés intenzitását úgy állítottuk be, hogy kezelés nélkül az állatok legalább 95%-a elhullott az első két nap alatt. A kezelést közvetlenül a fertőzés után végeztük, egyetlen egy szubkután adagolt dózissal. A vizsgált anyagot vízben, vagy tilózban oldva, 0,5 ml-es mennyiségben adtuk be. Az állatokat 10 napig figyeltük, minden nap meghatároztuk az elhullott állatok számát. II. táblázat In vivo vizsgálat egereken Túlélő állatok, %-ban Vizsgált anyag 320 mg/kg 160 mg/kg 80 mg/kg szubkután adagolva II. jelű vegyület 100 100 100 III. jelű vegyület 100 100 100 V. jelű vegyület 100 100 90 összehasonlító anyag: Penicillin G 100 90 40 Az adagoló mennyiséget és a kezelés módját az orvos határozza meg. A találmány szerinti új vegyülefeket tartalmazó tablettákat általában per os kell beadni, ezek 250 mg aktív anyagot tartalmaznak. Helyi alkalmazásra 500 mg aktív anyagot tartalmazó tabletták használhatók. A perorális alkalmazásnál például egy-egy tabletta szedhető reggel és este, tíz egymást követő napon keresztül. Helyi kezelés pl. 10—20 napig végezhető. A férfiaknál a perorális adagolás mértéke növelhető. A fent említett alkilcsoportok nyílt- vagy elágazó szénláncúak. Az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet, melyben R.! jelentése a fenti, valamely III általános képletű — mely képletben R2 és R3 jelentése a fenti — aminnal formaldehid jelenlétében reagáltatjuk, és adott esetben az így kapott vegyületeket farmakológiailag elviselhető sóikká alakítjuk át. A II általános képletű vegyületek III általános képletű vegyületekkel, való reagáltatását általában vizes közegben, előnyösen valamely vízzel elegyedő oldószer, például metanol jelenlétében, magasabb hőmérsékleten végezzük. A farmakológiailag elviselhető sókat például az I általános képletű vegyületek aminocsoportjainak nem toxikus szervetlen vagy szerves savakkal végzett semlegesítése útján állítjuk elő. E célra alkalmas savak például a sósav, kénsav, foszforsav, hidrogénbromid, ecetsav, tejsav, citromsav, oxálsav, almasav, szalicilsav, malonsav, maleinsav, borkősav, vagy alkilszulfonsavak. Az I általános képletű vegyületek mint hatóanyagok folyékony vagy szilárd készítmények alakjában orálisan és parenterálisan adagolhatok. Injekciós oldatok oldószereként előnyösen vizet használunk, amely a szokásos stabilizáló, oldódást elősegítő és/vagy puffer-anyagokat tartalmazza. Ilyen adalékanyagok például a tartarát- vagy borátpufferek, etanol, dimetilszulfoxid, komplexképzők (mint etiléndiamintetraecetsav), viszkozitásszabályozásra szolgáló nagymolekulasúlyú polimerek (mint folyékony polietilénoxid), vagy szorbitánanhidridek polioxietilén-származékai. Minthogy a találmány szerinti új vegyületek mint Mannich-féle bázisok, savakkal semleges vizes oldatokat képeznek, lehetőség van arra, hogy oldódást elősegítő szerek alkalmazása nélkül injekciós oldatokat állítsunk elő. Szilárd hordozóanyagként alkalmasak például a keményítő, laktóz, marmit, metilcellulóz, talkum, nagy diszperzitásfokú kovasav, nagyobb molekulasúlyú zsírsavak (mint sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok, ill. olajok, vagy nagy molekulasúlyú polimerek (mint polietilénglikolok). Az orálisan adagolt készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítőszereket tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületek közül a kiviteli példákban leírtakon kívül előnyösek az alábbiak: l-etil-3-nitro-4-pirazol-N-(metilpirrolidino)-karboxamid, op: 89—91 C°, l-metil-3-nitro-4-pirazol-N-(4-ű-hidroxietil-1 -piperazinilmetil)-karboxamid, a hidroklorid op.-ja 166—170 C°, 1 -(2-hidroxietil)-3'nitro-4-pirazol-N-(4-metil-1-piperazinilmetil)-karboxamid, a hidroklorid op.-ja 160 C° (bomlik). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
