172440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ösztrán-sorba tartozó, a 11-es szénatomon helyettesített, új vegyületek és a belőlük készült gyógyászati készítmények előállítására
17 172440 18 keveréket 170ml hideg vízbe öntjük, ezt követően dietiléterrel háromszor extraháljuk. Az extraktumokat ötször hígított kénsavval, majd négyszer 1,5%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. A keletkezett oldatok szárazra párolása után 2,24 g nyers észtert kapunk. A dietiléterből való átkristályosítás eredményeként 0,8 g tiszta llö-metoximetil-17ű-hidroxi-A4- -ösztrén-3-on-170-dekanoátot kapunk. Op.: 38—40 C°, [a]n° = +64° (diklórmetán). 17. példa 8,1 ml dihidropirán és 61,5 mg p-toluol-szulfonsav elegyét nitrogénatmoszférában 2 g llö-metoximetil-17ö-hidroxi-A4-ösztrén-3-onnak 44 ml tetrahidrofuránban készített oldatához keverjük. A keverést szobahőmérsékleten 5 óra hosszat folytatjuk, majd a reakcíókeveréket 500 ml hideg vízbe öntjük. Az extrakció és bepárlás eredményeként kapott maradékot 300 g szilikagélen kromatografáljuk. Toluol és etilacetát 60:40 arányú keverékével eluálunk, olajos termékként 2,1 g 1 lö-metoximetil-1 7ö-hidroxi-A4 -ösztrén-3-on-17ö-tetrahidropirán-2-il-étert kapunk, [a]o° = +58° (diklórmetán). 18. példa 4.3 g N-klór-borostyánkősav-imid 150 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatálioz 8,4 g tri-fenil-foszfin 90 ml száraz tetrahidrofuránban készített oldatát és 3 g 1 lö-hidroximetil-A4-ösztrén-3.17- -diont (amit a 6. példában leírt módon kapunk) adagoljuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd extrakcióval dolgozzuk fel. Az átkristályosításhoz metanolt alkalmazunk. Ily módon 2.2 g 1 lö-klórmetil-A4-ösztrén-3.17-diont kapunk. Op.: 162—164 C°, [a]o°: +14° (kloroform). 2,2g 1 lö-klórmetil-A4-ösztrén-3.17-diont 1,5 g 1 1 ű-klórmetil-1 7a-etinil-17ű-hidroxi-A4-ösztrén-3- -onná alakítható. Op.: 213—214C°, Md0: +12° (kloroformban). 19. példa a) 6,8 g 3-hidroxi-l lő-hidroximetil-A1 ’3>sO °k -ösztratrién-17-on-3-metiléter-17-etilénketált a 4. példában ismertetett eljárással 3-hidroxi-l lö-hidroximetil-A1 ,3,s(10*-ösztratrién-17-onná alakítunk. b) 5,5 g 3-hidroxi-l lö-hidroximetil-A1 ,3,5(10)-ösztratrién-17-ont a 18. példában leírt módon 3-hidroxi-l lö-klórmetil-A1,3,s(10)-ösztratrién-17- -onná alakítunk. A nyers terméket ecetsavanhidrid és piridin segítségével a megfelelő 3-acetoxi-származékká alakítjuk. Szilikagélen kromatografálva 2,4 g tiszta 3-acetoxi-11 Ö-klórmetil-A1 ’3’5 ^1 *-ösztratrién-17-ont kapunk. Hasonlóan az 5. példa szerint nyert terméket 1,5 g 1 lö-klórmetil-na-etinil.^i.a.sOoiQ^^j.j^.j alakítjuk. Op.: 180-181 C°, [a]D: +54° (aceton). c) 2,4g 3-acetoxi-llű-klórmetil-A1,3,s^10*-ösztratrién-17-on, 40 ml etanol és 0,6 g nátriumborohidrid elegyét 2 órán át keverjük. A nátriumborohidrid feleslegét 50%-os ecetsavval elbontjuk. 1,9 g 1 lö-klórmetil-A1,3,5(1 °^-ösztratrién-3,17ö-diolt kapunk. Op.: 253 C° (bomlás közben), [a]D° = +141° (metanol). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az ösztránsorba tartozó, llö-helyzetben helyettesített (I) általános képletű sztereoidok előállítására, ahol R, jelentése hidroxil-, metoxi- vagy acetoxi-csoport vagy halogénatom, R2 jelentése metil-csoport, Rj jelentése oxigénatom vagy (aY). (ÖZ) általános képletű csoport, ahol Y jelentése hidrogénatom. 1—4 szénatomos alkil- vagy 2—4 szénatomos alkenil- vagy alkinil-csoport, Z jelentése hidroxil-csoport, 1 — 10 szénatomos aciloxi-csoport vagy tetrahidropiran-2 -il-oxi-csoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-csoport, az A gyűrű jelentése (II) vagy (III) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése hidroxil- vagy metoxi-csoport, R6 jelentése két hidrogénatom vagy egy oxigénatom. a szaggatott vonal jelentése kettőskötés 4,5- vagy 5.10-helyzetben, azzal jellemezve, hogy a) valamely (IV) általános képletű vegyületet. ahol R: jelentése a fenti, Z jelentése etiléndioxi-csoport. az A gyűrű jelentése (Ha) képletű csoport, adott esetben in situ előállított diboránnal reagáltatunk, majd a kapott terméket hidrogénperoxiddal I lö-(hidroxí-metil)-vegyületté oxidáljuk, vagy b) valamely (V) általános képletű vegyületet, ahol Rj, Z és A jelentése az a) eljárásváltozatnál megadott egy CH3OCH2M általános képletű fémorganikus vegyülettel, ahol M jelentése lítiumatom vagy magnéziumhalogenid-csoport, reagáltatunk. a kapott 11-metoximetil-l 1-hidroxi-szteroidot vízelvonószerrel dehidratáljuk, a kapott 11-metoximetil-A9/11 -vegyületet katalitikusán hidrogénezzük, majd az a) illetve b) eljárásváltozattal kapott, R, helyében hidroxil- illetve metoxi-csoportot, R4 helyében hidrogénatomot tartalmazó, az (I) általános képletnek egyébként megfelelő olyan vegyületben, ahol R2 jelentése a fenti, és az A gyűrű jelentése a fent megadott, de R3 etiléndioxi-csoportot jelent, a 17ö-etiléndioxi-csoportot savval hidrolizáljuk, majd kívánt esetben a 1 lö-hidroxim“til-csoportot halogénezőszerrel 1 lö-halogénmetil-csoporttá alakítjuk, és/vagy egy 3-metoxi-csoportot tartalmazó. A gyűrűs vegyületet alkálifémmel cseppfolyós ammónia vagy metilamin jelenlétében redukálunk, a kapott A3,s(10^-3-enoléter-csoportot valamely erős sav híg oldatával hevítve 3-oxo-A4-ve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
