172440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ösztrán-sorba tartozó, a 11-es szénatomon helyettesített, új vegyületek és a belőlük készült gyógyászati készítmények előállítására
3 172440 4 nél, amilyenek például a 1 lß-metoximetil-mestranol, 1 lß-metoximetil-etinil-ösztradiol, 1 lß-metoximetil-ösztriol, llß-klormetil-etinil-ösztradiol, llß-klórmetil-linesztrenol, 11 ß-klormetil-noretiszteron. A 1 lß-alkoximetil-A4-vegyületek, mint amilyen például a 1 lß-metoximetil-linesztrenol, még ezen felül jelentős ovulációt gátló és progesztatív hatás-disszociációt mutatnak. A llö-(helyettesített-metil)-nortesztoszteron-származékok különösen kiemelkedő androgén és anabolikus aktivitással rendelkeznek. Megemlítjük továbbá a 17-oxo-származékokat, melyek fontos közbenső-termékek a gyógyászatiig hatásos szteroidok, mint például az előbb említett 17 ß-etinil-vegyületek előállításához. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, mint a fogamzásgátlók ösztrogén komponensei nyernek alkalmazást, továbbá a belőlük készült gyógyászati készítményeket az ösztrogén-hiány okozta szindrómák kezelésénél használhatjuk fel. Az (I) általános képletű vegyületek ösztrogén aktivitását az Allen-Doisy-teszten vizsgáltuk. Az 1. táblázatban azt a minimális dózist adjuk meg, amelynél a vegyületek még aktívak orális beadás esetén patkányon: 1. táblázat 1 lß-(metoxi-metil)-17a-etinil- A 1 >3 •5 (1 °) -ösztratrién-3,17ß-diol-3-metiléter 0,0016 mg 1 lß-(metoxi-metil)-17a-etinil- A 1 >3’5(10)-ösztratirén- 3,17 ß-diol 0,0010 mg llß-(metoxi-metil)-A1>3’s(10)-ösztratrién-3,17ß-diol 0,0020 mg 1 lß-(metoxi-metil)-A1,3’5*10)-ösztratrién-3,17ß-diol-17ß-( tetrahidropiran-2-il)-éter 0,0020 mg 1 lß-imetoxi-metilj-A1,3,s(| °h -ösztratrién-3,16a,17/3-trioí 0,0005 mg 1 lß-(kl0r-metil)-l 7a-etinil£i,3,s(io )_ösztratrién-3,17ß-diol 0,0010 mg llß-iklor-metilj-A1’3’500)-ösztratrién-3,17ß-diol 0,0040 mg 1 lß-(klör-metil)-17a-etinil- A4-ösztrén-17d-ol 0,0040 mg 1 lß-(klör-metil)-17a-etinil-17ß-hidroxi-A4- -ösztrén-3-on 0,0020 mg Az 1. táblázatban feltüntetett adatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti új vegyületek igen aktív ösztrogének. A vegyületek ovulációt gátló hatását a 2. táblázatban adjuk meg, annak a minimális dózisnak az alapján, amelynél még aktívak orális beadás esetén patkányon. 2. táblázat 1 lß-(metoxi-metil)-17a-etinil£i’3’S(io)-ösZtratirén-3,176-diol-3-metiléter 2x0,0005 mg 1 lß-(metoxi-metil)-17a-etinil- A1,3, s ( 10 )-ösztratrién-3,17ß-diol 2 x 0,0010 mg 11 ß-(metoxi-metil)-A1 •3 >5 (10 ). -ösztratrién-3,17ß-diol 2 x 0,0040 mg 11 ß-(metoxi- me til)-A1 '3 ’5 ( 10 5 - -ösztratrién-3,178-diol-17ß-(tetrahidropiran-2-il-éter 2 x 0,0020 mg 11 ß-(metoxi-met il)- A1 ’3 ’5 ( 10 )-ösztratrién-3,16a, 17ß-triol 2 x 0,0010 mg 11 ß-(metoxi-metil)-17a-etinil-A4-ösztrén-17d-ol 2 x 0,0030 mg 1 lß-(klör-metil)-17a-etinil.£i,3,5(io) -ösztratrién- 3,17ß-diol 2 x 0,0005 mg 1 lß-(klör-metil)-17a-etinil- A4-ösztrén-17ö-ol 2 x 0,0010 mg 11 ß-(kl0r-metil)-l 7a-etinil-17ß-hidroxi-A4- -ösztrén-3-on 2 x 0,0010 mg A 2. táblázat adatai azt mutatják, hogy a vegyületek nagyon aktív ovuláció-inhibitorok. A vegyületek androgén aktivitását az MLA-teszten vizsgáltuk. Azt tapasztaltuk, hogy az orálisan, patkányoknak olajban beadott 1 lß-(metoxi-metil-17ß-hidroxi-A4 -ösztrén-3-on-l 76-dekanoát négyszer hatékonyabb androgén, mint a 17ß-hidroxi-A4-ösztrén-3-on-17ß-dekanoät. A találmány szerinti vegyületek ösztrogén aktivitását és az ovulációt gátló hatását ismert vegyületekkel is összehasonlítottuk, és hatékonyságukat azokéhoz viszonyítjuk. 3. táblázat A vegyületek ösztrogén aktivitásának relatív hatékonysága patkányon, orális beadás esetén: Vegyület Hatékonyságarány 1 1 lß-metil-17a-etinil£i,3,5(io) -ösztratrién-3,17ß-diol (ismert vegyület) 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
