172304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-tiazolilacetamido-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
13 172304 14 nátriumhidrogénkarbonát 50 ml víz és 25 ml aceton elegyével készített oldatához 0 C°-on 30 perc leforgása alatt keverés közben. Az elegyet további 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a vizes réteget pedig etilacetáttal mossuk és 3 n sósavval 2,0-es pH-ra savanyítjuk. A terméket etilacetáttal extraháljuk, az egyesített kivonatokat vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon 970 mg olajos maradékot kapunk, amelyből 330 mg-ot 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldunk és polisztirolgyantával (Amberlite XAD—2; Rohm & Haas Co. USA) töltött oszlopon tisztítunk. így 184 mg nátrium-7ß-{a-etoxiimino-a-[2-(ß,ß,ß-trikl0retoxikarbonilamino)tiazol-4-il]acetamido}cefalosporanátot kapunk. Hozam: 184 mg. Analízis C2oH19N509S2Cl3Na.H20 képletre Számított: C = 35,07; H = 3,09; N = 10,23%. Talált: C =35,24; H =3,18; N = 10,33%. NMR (ppm, 100 MHz, CF3C02D): 1,50 (3H, t, CH3CH2), 2,25 (3H, s, CH3CO), 3,37 (2H, q, 2—CH2), 4,61 (2H, q, CH2CH3), 4,99 (2H, s, C13CCH2), 5,26 (2H, q, 3—CH2), 5,34 (1H, d, 6—H), 6,06 (1H, d, 7—H), 7,95 (1H, s, tiazolgyűrű-proton). 7. példa 390 mg a-etoxiimino-a-[2-(ß,ß,ß-trikl0retoxikarbonilamino)tiazol-4-il]ecetsav 5 ml benzollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 300 mg oxalilkloridot és 1 csepp N,N-dimetilformamidot, majd az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékót 10 ml acetonban oldjuk. A savklorid-oldatot keverés közben cseppenként hozzáadjuk 272 mg 7-aminocefalosporánsav és 252 mg nátriumhidrogénkarbonát 20 ml víz és 10 ml aceton elegyével készített oldatához 0 C°-on 30 perc leforgása alatt. Az elegyet további 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradék vizes oldatot etilacetáttal mossuk és 1 n sósavval 2,0 pH-ra savanyítjuk. Az oldatot etilacetáttal extraháljuk, az egyesített kivonatokat vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. Ily módon 7ß-{a-etoxiimino-a-[2-(ß,ß,ß-trikl0retoxikarbonilamino)tiazol-4-il]-acetamido}cefalosporánsavat kapunk. Ez a termék azonos a 6. példa szerint előállított termékkel az NMR spektrum szerint (CF3C02D-ben). Hozam: 180 mg. 8 8. példa 390 mg a-etoxiimino-a-[2-(ß,ß,ß-trikl0retoxikarbonilamino)tiazol-4-il]ecetsav 10 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 312 mg foszforpentakloridot. Az elegy 10 másodperc alatt homogénné válik. Ezután az elegyet további 1 óra hosszat keveijük szobahőmérsékleten, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 5 ml acetonban oldjuk. A savklorid-oldatot cseppenként hozzáadjuk 272 mg 7-aminocefalosporánsav és 840 mg nátriumhidrogénkarbonát 10 ml víz és 5 ml aceton elegyével készített oldatához 30 perc leforgása alatt 0 C°-on. Az elegyet szobahőmérsékleten még 2 óra hosszat keverjük és utána az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradék vizes oldatot etilacetáttal mossuk és 1 n sósavval 2,0-es pH-ra savanyítjuk. Az oldatot etilacetáttal extraháljuk, a kivonatokat vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát feletts zárítjuk. Ily módon 7ß-{a-etoxiimino-a-[2-ß,ß,ß-triklóretoxikarbonilamino)tiazol-4-il]acetamido}cefalosporánsavat kapunk. Ez a termék azonos a 6. példa szerint előállított termékkel az NMR spektrum szerint (CF3C02D-ben). Hozam: 340 mg. 9. példa 347 mg a-oximino-«-[2-(ß,ß,ß-trikl0retoxikarbonilamino)-tiazol-4-il]ecetsav 20 ml vízzel készített szuszpenziójához hozzáadunk 2 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot. Az oldatot liofílizáljuk és így a nátriumsót kapjuk. A nátriumsó 10 ml benzollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 300 mg oxalilkloridot és 1 csepp- N,N-dimetilacetamidot és az elegyet további 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 10 ml acetonban oldjuk. A savklorid-oldatot cseppenként hozzáadjuk 261 mg 7-amino-cefalosporánsav és 200 mg nátriumhidrogénkarbonát 10 ml vízzel készített oldatához 0 C°on 10 perc leforgása alatt. Az elegyet további 2 óra hoszszat keverjük szobahőmérsékleten. Az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a vizes oldatot etilacetáttal mossuk és 1 n sósavval 2,0 pH-ra savanyítjuk. A terméket etilacetáttal extraháljuk, az egyesített kivonatokat vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 7ß-{a-oximino-oc-[2- -(ß,ß,ß-trikl0retoxikarbonilamino)tiazol-4-il]acetamido}cefalosporánsavat kapunk. Hozam: 120 mg. NMR (ppm, 100 MHz, CDC13+d6—DMSO): 2,00 (3H, s, CH3CO), 3,46 (2H, q, 2—CH2), 4,85 (2H, s, C13CCH2), 4,96 (2H, q, 3—CH2), 5,06 (1H, d, 6—CH), 5,89 (1H, q, 7—CH), 7,39 (1H, s, tiazolgyűrű-proton), 9,26 (1H, d, 7—NH). 10. példa 590 mg 7ß-{a-etoxiimino-a-[2-(ß,ß,ß-klöretoxikarbonilamino)tiazol-4-il]acetamido}cefalosporánsav 30 ml hangyasavval készített oldatához keverés közben 0 C°on fokozatosan hozzáadunk 654 mg cinkport és az elegyet 1,5 óra hosszat 0 C°-on keverjük. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel leválasztjuk és 50%-os vizes hangyasavval mossuk. Az egyesített savas rétegeket csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 20 ml vízben oldjuk és hidrogénszulfid-gázt buborékoltatunk át az oldaton 20 percig és az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet liofílizáljuk és így 380 mg nyersterméket kapunk, amelyet 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldunk és Amberlite XAD—2 (Rohm & Haas Co., USA) anyaggal töltött oszlopon tisztítjuk, ily módon nátrium-7ß-(2-aminotiazol-4-ilglicilamido)cefalosporanátot kapunk. Hozam: 100 mg. Analízis CiJH,6N506S2Na.3H20 képletre Számított: C = 35,78; H =4,40; N = 13,90%. Talált: C =35,22; H =4,03; N = 13,74%. NMR (ppm, 100 MHz, D20): 2,25 (3H, s, CHjCO), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
