172304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-tiazolilacetamido-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
5 172304 6 amint, N,N-dimetilanilint vagy nátriumhidrogénkarbonátot adunk az oldószerhez. Az adagolandó só mennyisége 100—300%-a, előnyösen 100—200%-a az (V) általános képletű kiindulási vegyületeknek. A reakcióhőmérséklet gyakorlatilag tetszés szerinti lehet, azonban a reakciót rendszerint hűtés közben vagy szobahőmérsékleten vitelezzük ki. A reakció általában néhány perctől néhány óráig terjedő időtartam alatt játszódik le. Szükség esetén a keletkező vegyületekről eltávolítjuk a védőcsoportot és/vagy az átalakítható csoportot átalakítjuk. Az amino-csoport védőcsoportjának az eltávolítását például savas kezeléssel végezhetjük terc-butoxikarbonil-csoport esetén, cinkkel és savval történő kezeléssel ß,ß,ß-triklöretoxikarbonil-csoport esetén és katalitikus redukcióval p-nitrobenziloxikarbonil-csoport esetén. A hidroxil-csoport védőcsoportjait például vizes metanolban káliumhidrogénkarbonáttal való kezeléssel távolítjuk el formil- vagy trifluoracetil-csoport esetén, híg sósavas kezeléssel tetrahidroxipiranil-csoport esetén, továbbá cinkkel és valamely savval történő kezeléssel ß,ß,ß-triklöretoxikarbonil-csoport esetén. A karbonsavak észtermaradékait például savas kezeléssel távolítjuk el benzhidril- vagy p-metoxibenzil-csoport esetén, alkalikus kezeléssel ß-metilszulfoniletil-csoport esetén, vizes kezeléssel trimetilszilil- vagy dimetilszilenil-csoport esetén, cinkkel és savval való kezeléssel ß,ß,ß-triklöretil-csoport esetén és redukcióval p-nitrobenzil-csoport esetén. A metiltio- vagy metilszeleno-csoportot metoxi-csoporttá alakíthatjuk például metanollal történő reakció útján valamely fémvegyület, például ezüst-, higany-, ólom- vagy talliumvegyület, jelenlétében. A védőcsoportok eltávolítása vagy a csoportok átalakítása egy időben történhet, amennyiben lehetséges, vagy ezek egy része eltávolítható vagy átalakítható a csoportok fajtája szerint és/vagy a következő lépés reakciókörülményeinek megfelelően. Az (V) általános képletű kiindulási karbonsavak az a-szénatom helyzetétől függően D- és L-izomerekként fordulhatnak elő. A találmány szerinti célokra ezek az izomerek, valamint ezek elegyei egyaránt alkalmazhatók. Ismeretes általában, hogy az a-helyzetben aszimmetrikus központtal rendelkező cefalosporinok vagy penicillinek esetében a D izomerek nagyobb antibiotikus hatással rendelkeznek, mint az L-izomerek. A kiindulási anyagokként alkalmazott (V) általános képletű vegyületeket például az előzőekben leírt módon állíthatjuk elő, és ugyanolyan állapotban használhatjuk fel azokat, ahogy az előállításnál kaptuk őket, vagy a védőcsoportok eltávolítása és/vagy a csoportok átalakítása után alkalmazhatjuk azokat. A fentiekhez hasonló körülményeket alkalmazhatunk a (VI) általános képletű vegyületek és a (IV) általános képletű vegyületek közötti reakciónál is. b) A (VII) általános képletű vegyületek redukciója A (VII) általános képletű kiindulási vegyületekben az R5 szubsztituenst kivéve a szubsztituensek az előzőekben megadott jelentéssel rendelkeznek, R5 pedig adott esetben védett hidroxil-csoport. A hidroxil-csoport védőcsoportjaiként a hagyományos védőcsoportok bármelyike alkalmazható, amennyiben nem zavarja a találmány szerinti reakciót, és általában valamely rövidszénláncú alkil-csoportot, így metil- vagy etil-csoportot, aril-csoportot, így fenil- vagy tienil-csoportot, vagy valamely acil-csoportot, így acetil- vagy benzoil-csoportot, alkalmazunk. A találmány szerinti redukció valamely ismert redukciós módszer lehet, amely alkalmas a (VII) általános képletű vegyületeknek (I) általános képletű vegyületekké való redukálására, így előnyösek a katalitikus redukciós körülmények, amelyeknél katalizátorként Raneynikkelt, platinaoxidot, szénre felvitt palládiumot, szénre felvitt ruténiumot, szénre felvitt ródiumot és réz-krómoxidot használunk, továbbá nascens hidrogént alkalmazó redukciós módszerek, amelyeknél a nascens hidrogént fémek, így nátrium, nátriumamalgám és alumíniumamalgám közrehatásával állítjuk elő, és víz vagy alkohol segítségével végzett redukciós módszerek, ahol valamely fémhidrid-komplexet, így lítiumalumíniumhidridet, dietilalumíniumhidridet, nátriumalumíniumhidridet vagy nátriumbórhidridet alkalmazunk, fémeket, így cinket vagy vasat alkalmazó redukciós módszerek, ahol a fémeket oldószerekben, így ecetsavanhidridben vagy hangyasavban használjuk, de alkalmazhatjuk ezek vizes elegyeit is, a redukciós módszer lehet továbbá elektroredukció is. A reakciókörülményeket, így a reakcióhőmérsékletet és a nyomást, az alkalmazott oldószert és a reakcióidőt, többek között a kiindulási anyagok és a redukciós módszerek szerint választjuk meg. A redukciós reakció lejátszódása után szükség esetén a védőcsoportot közvetlenül eltávolíthatjuk vagy a védőcsoport eltávolítását a kívánt (I) általános képletű vegyületek elkülönítése után végezzük. A védőcsoport eltávolítását az egyes védőcsoportok eltávolításánál szokásosan alkalmazott módszerekkel végezhetjük. c) A (IX) általános képletű vegyületek reakciója nukleofil-vegyületekkel A (IX) általános képletű vegyületekben R6 karbamoiloxi-, valamely aciloxi-csoportot, így acetiloxi-, propioniloxi-, 3-oxobutiriloxi-, 3-karboxipropioniloxi-, 2-karboxibenzoiloxi-, 4-karboxibutiriIoxi-, mandeliloxi-, 2-(karboetoxikarbamoil)-benzoiloxi-, 2-(karboetoxiszulfamoil)-benzoiloxi- és 3-etoxikarbamoilpropioniloxi-csoportot jelent vagy valamely halogénatomot, így bróm- vagy klóratomot képvisel. Ezek közül előnyösen általában az aciloxi-csoportokat alkalmazzuk. A nukleofil vegyületek annak az RSH általános képletnek felelnek meg, ahol R tetrazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolilvagy triazolil-csoportot jelent, melyek adott esetben 1—3 szénatomos alkil-csoporttal lehetnek szubsztituálva. E vegyületek szabad vegyületek ként vagy valamely alkálifémmel, így nátriummal, káliummal és hasonlókkal, alkotott sóként reagálnak. Ezt a reakciót előnyösen valamely oldószerben játszatjuk le. Oldószerként például vizet, nehézvizet vagy valamely szerves oldószert használunk, amely vízzel elegyíthető és a kiindulási anyagokra nézve közömbös, ilyen oldószerek a dimetilformamid, dietilacetamid, dioxán, aceton, alkohol, acetonitril, dimetilszulfoxid vagy tetrahidrofurán. A reakcióhőmérséklet és idő több tényezőtől, így az alkalmazott kiindulási vegyületektől és a használatos oldószertől függ, de a reakciót általában 0 C°-tól 100 C°-ig terjedő hőmérséklettartományban néhány órától néhány napig terjedő reakcióidő alatt vitelezzük ki. A reakciót előnyösen semleges körüli pH-tartományban, vagy 2 és 8 közötti pH-n, elsősorban 5—8 pH-tartományban hajtjuk végre. A reakció gyakran simábban megy végbe, ha valamely felületaktív hatású kvaterner-ammóniumsót (például trimetilbenzilammóniumbromidot, trietil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
