172304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-tiazolilacetamido-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
23 172304 24-(ß,ß,ß-trikl0retoxikarbonilamino)tiazol-4-ilacetatot kapunk 1,43 g mennyiségben. Analízis CI2H1405N3SC1. 1/2 H20 képletre Számított: C =33,70; H =3,54; N =9,82%. Talált: C =33,69; H =3,64; N = 10,06%. NMR (ppm, 100 MHz, d6—DMSO): 1,15 (3H, t, —CH2CH3), 4,09 (2H, q, —CH2CH3), 1,88 (3H, s, COCH3), 4,96 (2H, s, C13CCH2), 5,42 (1H, d, =:CHCOOC2H5). 35. példa 100 mg etiI-x-acetamido-2-([},[},B-triklóretoxikarbonilamino)tiazol-4-ilacetát 5 ml vízzel készített szuszpenziójához hozzáadunk 2 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot és az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet etilacetáttal mossuk, a vizes réteget 1 n sósavval 2,0-es pH-ra savanyítjuk, és utána etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot mossuk, szárítjuk és betöményítjük, ily módon 65 mg N-acetil-2-(ß,ß,ß-triklóretoxikarbonilamino)tiazol-4-ilglicint kapunk. Op. 158,0 C°. Analízis C10H10O5N3SCl3.1/2 H20 képletre Számított: C =30,05; H =2,77; N = 10,51%. Talált: C =30,15; H =2,52; N = 10,23%. NMR (ppm, 100 MHz, d6—DMSO): 1,89 (3H, s, COCH2), 4,97 (2H, s, C13CCH2), 5,40 (1H, d, =CHCOOH), 7,10 (1H, s, 5—H). 36. példa 238 mg etil-a-oximino-p-oxo-y-brómbutirát 10 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 251 mg N-(ß,ß,ß-trikl0retoxi)tiokarbamidot és az elegyet 6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után 50 ml kloroformot adunk az elegyhez, utána a szerves oldatot vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, ily módon 164 mg etil-a-oximino-a-[2-(ß,ß,ß-trikl0retoxikarbonilamino)tiazol-4-ilacetátot kapunk. Analízis Ci0H10N3O5SCl3 képletre Számított: C =30,74; H =2,58; N = 10,75; Cl =27,23%. Talált : C = 30,95 ; H = 2,51 ; N = 10,75 ; Cl =27,02%. NMR (ppm, 100 MHz, CDC13): 1,35 (3H, t, CH3CH2), 4,36 (2H, q, CH3CH2), 4,87 (2H, s, C13CCH2), 7,94 (1H, s, tiazolgyűrű-proton). 37. példa 2,0 g etil-a-oximino-«-[2-(ß,ß,ß-triklöretoxikarbonilamino)tiazol-4-il]acetát 50 ml 10%-os sósavas etanollal készített oldatát 0,5 g 5%-os, szénre felvitt, palládium felett rázás közben hidrogénezzük. A reakció megáll, ha az oldat 90 ml hidrogént elnyel. Ezután 1,5 g katalizátort adunk még az elegyhez és ekkor ez még 170 ml hidrogént abszorbeál. Az oldhatatlan anyagot szüléssel elkülönítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot éterrel mossuk, 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, kloroformmal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, az oldószert lepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Ily módon 560 mg 2-(ß,ß,ß-triklóretoxikarbonilamino)tiazol-4-ilglicin-etilésztert kapunk. Analízis C10H12N3O4SCl3 képletre Számított: C =31,89; H =3,21; N = 11,16%. Talált: C =31,91; H =3,00; N =10,63%. NMR (ppm, 100 MHz, CF3C02D): 1,37 (3H, t, CH3CH2), 4,47 (2H, q, CH2CHj), 4,98 (2H, s, C13CCH2), 5,82 (1H, s, CH), 7,74 (1H, s, tiazolgyűrűproton). 38. példa 3,40 g 2-(ß,ß,ß-triklöretoxikarbonilamino)tiazol-4-il-glicin-etilészter 50 ml kloroformmal készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,2 g trietilamint és 2,50 g ß,ß,ß-triklöretoxikarbonilkloridot. Az elegyet 30 percig keverjük, ezután 100 ml kloroformot adunk az elegyhez, majd a szerves oldatot telített, vizes nátriumklorid-oldattal, 1 n sósavval és vízzel mossuk, utána pedig vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után nyersterméket kapunk, amelyet ligroin-n-hexán-elegyből átkristályosítunk. Ily módon 4,11 g 2-(ß,ß,ß-triklöretoxikarbonilamino)tiazol-4-il-N-(ß,ß,ß-triklöretoxikarbonil)glicin-etilésztert kapunk. Kitermelés 82%. Analízis C13H13N306SC16 képletre Számított: C =28,28; H =2,37; N =7,61%. Talált: C = 28,39; H =2,38; N =7,71%. NMR (ppm, 100 MHz, CDC13): 1,21 (3H, t, CH3CH2), 4,60 (2H, q, CH3CH2), 4,83 és 4,86 (4H két s, Cl3- CCH2), 5,60 (1H, d, CH), 6,98 (1H, s, tiazolgyűrű-proton), 7,38 (1H, d, —NH). 39. példa 3,82 g 2-(ß,ß,ß-trikl0retoxikarbonilamino)tiazol-4-il-N-(ß,ß,ß-trikl6retoxikarbonil)glicin-etil6szter 150 ml etanollal készített oldatához hozzáadjuk 1,94 g káliumhidroxid 10 ml vízzel készített oldatát keverés közben szobahőmérsékleten. Az elegyet 30 percig keverjük, utána csökkentett nyomáson betöményítjük és 50 ml vizet adunk a maradékhoz. A vizes oldatot etilacetáttal mossuk, 1 n sósavval 2,0 pH-ra savanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. .Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott nyersterméket etilacetát-ligroin-elegyből átkristályosítjuk és ily módon 1,83 g2-(ß,ß,ß-trikl0retoxikarbönilamino)tiazol-4-il-N-(ß,ß,ß-trikl0retoxikarbonil)glicint kapunk. Kitermelés 50%. NMR (ppm, 100 MHz, CDC13): 4,80 (4H, s, C13CCH2). 4,65 (1H, s, 2—NH), 5,48 (1H, széles d, CH), 6,14 (1H, széles d, a-NH), 6,95 (1H, s, triazolgyűrű-proton). 40. példa 3,46 g 2-aminotiazol-4-ilglicin 100 ml N,N-dimetilacetamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
