172292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ditiepino (1,4) (2,3-c)pirrol-származékok előállítására
9 172292 10 hidridet 0,5 ml ecetsav jelenlétében difeniléterben 200°-on 10,5 g 2-amino-5-nitro-piridinnel reagáltatunk, mire 18,9 g 6,8-dioxo-7-(5-nitro-2-piridil)-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 230°. 19,4 g 6,8-dioxo-7-(5-nitro-2-piridil)-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt tetrahidrofurán és metanol 5 : 1 térfogatarányú clegyében — 20 és + 2° közötti hőmérsékleten 1,7 g nátriumbórhidriddel reagál - tatva, 15,9 g 6-hidroxi-7-(5-nitro-2-piridil)-8-oxo-3,4,7,8- -tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 200°. 7. példa 13,3 g 7-(7-klór-2-kinolil)-6-hidroxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2 H,6 H-ditiepino[l,2][2,3-c]pirrol és 44,0 g l-klórkarbonil-4-metil-piperazin-hidroklorid 320 ml vízmentes metilénkloriddal készült szuszpenziójához 10°on 43 ml trietilamint, majd 20°-on 185 ml vízmentes piridint adunk. A reakciókeveréket 6 óra hosszat 50°-on melegítjük, majd lehűlni hagyjuk, és ekkor 500 ml metilénkloriddal hígítjuk. A szerves fázist összesen 3,5 liter desztillált vízzel hétszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 180 ml forró etanolban oldjuk, és az oldatot 1 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűrőn elválasztjuk, öszszesen 20 ml etanollal kétszer és összesen 20 ml dietiléterrel kétszer mossuk, és 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott 13,6 g terméket (olvadáspontja 223°) 245 ml 100°-os dimetilformamidban oldjuk, és az oldatot forrón szűrjük. A szüredékhez 100 ml forró acetonitrilt adunk, majd 18 óra hosszat 2°-on hűtjük. Az oldhatatlan kristályokat szűréssel elválasztva, összesen lOOmlacetonitrillel mosva és 0,2 Torr nyomáson szárítva, 11,9 g 7-(7- -klór-2-kinolil)-6-[(4-metil-l-piperazinil)-karboniloxi]-8- -oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[ 1,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 223—224°. A kiindulási anyagként használt 7-(7-klór-2-kinolil)-6- -hidroxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt a következő módon állíthatjuk elő: 20.2 g 6,7-dihidro-5H-ditiepin[l,4]-2,3-dikarbonsavanhidridet difeniléterben 0,5 ml vízmentes ecetsav jelenlétében 150—170°-on 17,9 g 2-amino-7-klór-kinolinnal reagáltatva, 33,1 g 7-(7-klór-2-kinolil)-6,8-dioxo-3,4,7,8 -tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 250°. 18.2 g 7-(7-klór-2-kinolil)-6,8-dioxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt metanol és tetrahidrofurán 1: 5 térfogatarányú elegyében — 20 és +2° közötti hőmérsékleten 1,9 g nátriumbórhidriddel reagáltatva, 9,1 g 7-(7-klór-2-kinolil)-6-hidroxi-8-oxo-3,4,7,8- -tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 192°. 8. példa 3,9 g 6-hidroxi-7-(l,8-naftiridin-2-il)-8-oxo-3,4,7,8- -tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrol és 21,0 g l-klórkarbonil-4-metil-piperazin-hidroklorid 150 ml vízmentes metilénkloriddal készült szuszpenziójához 10°-on egymásután hozzáadunk 18,2 ml trietilamint és 65 ml vízmentes piridint. A reakciókeveréket 7 óra hosszat 50°-on melegítjük, majd lehűlni hagyjuk, és 300 ml metilénkloriddal hígítjuk. A szerves fázist összesen 360 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, 1 g aktívszénnel kezeljük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 7,2 g maradékhoz 80 ml etanolt adunk, és 1 óra hosszat 2°-on hűtjük. Az oldhatatlan kristályokat szűrőn elválasztjuk, összesen 20 ml jéghideg etanollal kétszer és összesen 20 ml dietiléterrel kétszer mossuk, és 20 Torr nyomáson bepároljuk. A hidroklorid alakjában kapott 4,4 g terméket (olvadáspontja 235— 240°) 40 ml 110°-os dimetilformamidban oldjuk, majd 1 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűrőn elválasztva, 5 ml jéghideg dimetilformamiddal egyszer és összesen 10 ml dietiléterrel kétszer mosva, majd 0,2 Torr nyomáson szárítva, 2,6 g 6-[(4-metil-l-piperazinil)-karboniloxi]-7-(l,8-naftiridin-2-il)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrol-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 255° (bomlik). A kiindulási anyagként használt 6-hidroxi-7-(l,8- -naftiridin-2-il)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt a következő módon állíthatjuk elő: 8,35 g 6,7-dihidro-5H-ditiepin[l,4]-2,3-dikarbonsavanhidridet acetonitrilben 6,0 g 2-amino-l,8-naftiridinnel és 8,1 g 3-(3-dietilamino-propil)-l-izopropil-karbodiimiddel visszafolyatás közben reagáltatva, 9,1 g 6,8- -dioxo-7-(l,8-naftiridin-2-il)-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 252°. 7,1 g 6,8-dioxo-7-(l,8-naftiridin-2-il)-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt metanol és tetrahidrofurán 1: 5 térfogatarányú elegyében — 20 és + 2° közötti hőmérsékleten 0,65 g nátriumbórhidriddel reagáltatva, 3,9 g 6-hidroxi-7-(l,8-naftiridin-2-il)-8-oxo-3,4,-7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 224°. 9. példa 15,6 g 6-hidroxi-7-(7-metil-l,8-naftiridin-2-il)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l ,4][2,3-c]pirrol és 80,0 g l-klórkarbonil-4-metil-piperazin-hidroklorid 450 ml vízmentes metilénkloriddal készült szuszpenziójához 10°-on egymásután hozzáadunk 70 ml trietilamint és 270 ml vízmentes piridint. A reakciókeveréket 7 óra hosszat 50°-on melegítjük, majd lehűlni hagyjuk, és 500 ml metilénkloriddal hígítjuk. A szerves fázist 500 ml, 2 n nátriumhidroxid-oldattal egyszer és összesen 3 liter desztillált vízzel hatszor mossuk, 2 g aktívszénnel kezeljük, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 350 ml forró etanolban oldjuk, majd 18 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 350 ml izopropiléterrel hétszer mosva és 20 Torr nyomáson szárítva, 6,9 g terméket kapunk; olvadáspontja 215°. Ezt a terméket 170 ml izopropanol és 130 ml forró etanol elegyében oldjuk, majd 18 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 120 ml izopropiléterrel háromszor mosva és 0,2 Torr nyomáson szárítva, 3,4 g 7-(7-metil-l,8-naftiridin-2-il)-6-[(4-metil-l-piperazinil)-karboniloxi]-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 230°. A kiindulási anyagként használt 6-hidroxi-7-(7-metil-1,8-naf tiridin-2-il)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt a következő módon állíthatjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
