172292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ditiepino (1,4) (2,3-c)pirrol-származékok előállítására
5 172292 6 402 (1944)] hasonló módon végzett pentatetrazollal előidézett görcsvizsgálat ; Swinyard és munkatársai módszere [J. Pharmacol., 106, 319 (1952)] szerint végzett szupramaximális elektrosokk-vizsgálat; F. Barzaghi és munkatársai módszeréhez [Arzneimittel-Forschung 23, 683 (1973)] hasonló módon végzett sztrichnin-mortalitás-vizsgálat, és Courvoisier módszere [Elme- és idegorvosok kongresszusa, Tours, 1959. június 8—13.] és Julou módszere [Bulletin de la Société de Pharmacie de Lille, 1967. jan. 2. sz. 7. old.] szerint végzett mozgásképességi vizsgálat. Egyébként ezeknek a vegyületeknek a toxicitása csekély: egereknél az 50% halálozást okozó (LDJ0) perorális adagmennyiség általában 900 mg/kg-nál több. Különösen azok az I általános képletű vegyületek értékesek, amelyek képletében A 2-piridil- vagy 1,8- -naftiridin-2-il-csoportot jelent, és ezek a csoportok adott esetben halogénatommal vagy az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal vannak szubsztituálva, és R 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy 2—4 szénatomos alkenilcsoportot jelent. Gyógyászati célokra a találmány szerinti új vegyületek mind bázis alakjában, mind farmakológiailag elfogadható, azaz az alkalmazott adagmennyiségben nem toxikus savaddíciós sóik alakjában használhatók. A farmakológiailag elfogadható savaddíciós sók példáiként felsoroljuk az ásványi savak sóit, például a hidrokloridokat, szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat és a szerves savak sóit, például acetátokat, propionátokat, szukcinátokat, benzoátokat, fumarátokat, maleátokat, teofillinacetátokat, szalicilátokat, fenolftaleinátokat, metilén-bisz-fí-oxinaftoátokat, és ezeknek a vegyületeknek szubsztitúciós származékait. A következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik, de hatályát semmiképpen sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 9,7 g 6-hidroxi-7-(4-nitro-fenil)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrol és 54,0gl-klórkarbonil-4-metil-piperazin-hidroklorid 300 ml vízmentes metilénkloriddal készült szuszpenziójához 10°-on hozzáadunk 48 ml trietilamint, majd 120 ml vízmentes piridint. A reakciókeveréket 15 óra hosszat 50°-on melegítjük, majd lehűlni hagyjuk, és 250 ml metilénkloriddal hígítjuk. A szerves fázist 250 ml n nátriumhidroxid-oldattal egyszer és összesen 1,5 liter desztillált vízzel hatszor mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A száraz maradékot 100 ml forró etanolban oldjuk, és az oldathoz hozzáadjuk 17,0 g fumársav 250 ml forró etanollal készült oldatát, majd 2°-on 15 óra hosszat hűtjük. A kivált kristályokat szűrőn elválasztjuk, összesen 40 ml jéghideg etanollal kétszer, majd összesen 60 ml dietiléterrel háromszor mossuk, és levegőn szárítjuk. Az így kapott termékhez 250 ml n nátriumhidroxid-oldatot és 100 ml metilénkloridot adunk, és a vizes fázist összesen 100 ml metilénkloriddal kétszer újra extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, összesen 300 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A száraz maradékot 30 ml forró acetonitrilben oldjuk, 20 ml izopropilétert adunk hozzá, majd 2 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűrőn elválasztva, összesen 20 ml etanollal kétszer és összesen 30 ml izopropiléterrel háromszor mosva, és 0,2 Torr nyomáson bepárolva, száraz maradékként 9,8 g 6-[(4-metil-1- -piperazinil)-karboniloxi]-7-(4-nitro-fenil)-8-oxo-3,4,7,8- -tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 149°. A kiindulási anyagként használt 6-hidroxi-7-(4-nitro-fenil)-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt a következő módon állíthatjuk elő: A 2,3-dimerkapto-maleinsavdinitril-dinátriumsót H. R. Schweizer módszere [Helv. Chim. Acta, 52, 2228 (1969)] szerint állítjuk elő. 112,0 g 2,3-dimerkapto-maleinsavdinitril-dinátriumsót 121,2 g 1,3-dibrómpropánnal 55—60°-on, majd utána visszafolyatás közben reagáltatva, 48,8 g 6,7- -dihidro-5H-ditiepin[l,4]-2,3-dikarbonitrilt kapunk. Olvadáspontja 106°. 45,5 g 6,7-dihidro-5H-ditiepin[l,4]-2,3-dikarbonitrilből kénsavas hidrolízissel 120—125°-on 35,1 g 6,7-dihidro-5H-ditiepin[l,4]-2,3-dikarbonsavanhidridet állíthatunk elő. Olvadáspontja 126°. 12.1 g 6,7-dihidro-5H-ditiepin[l,4]-2,3-dikarbonsavanhidridet acetonitrilben 8,3 g 4-nitroanilinnel és 11,9 g 3-(3-dietilamino-propil)-l-izopropil-karbodiimiddelviszszafolyatás közben reagáltatva, 15,4 g 6,8-dioxo-7-(4- -nitro-fenil)-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 232°. 16.1 g 6,8-dioxo-7-(4-nitro-fenil)-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt tetrahidrofurán és metanol 5: 1 térfogatarányú elegyében 1,4 g nátriumbórhidriddel —20 és +2° közötti hőmérsékleten reagáltatva, 12,1 g 6-hidroxi-7-(4-nitro-fenil)-8-oxo-3,4,7,8- -tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l ,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 200°. 2. példa 12,6 g 7-(5-klór-2-piridil)-6-hidroxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrol és 48,0 g l-klórkarbonil-4-metil-piperazin-hidroklorid 350 ml vízmentes metilénkloriddal készült szuszpenziójához 10°on 46 ml trietilamint, majd 20°-on 200 ml vízmentes piridint adunk. A reakciókeveréket 50°-on 6 óra hosszat melegítjük, majd lehűlése után 500 ml metilénkloriddal hígítjuk. A szerves fázist összesen 3 liter desztillált vízzel hatszor mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 200 ml forró etanolban oldjuk, majd az oldatot 15 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűrőn elválasztjuk, öszszesen 75 ml jéghideg etanollal háromszor és összesen 75 ml dietiléterrel háromszor mossuk, és 20 Torr nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott, 154° olvadáspontú, 12,5 g terméket 140 ml etanol és 40 ml acetonitril elegyében forralva feloldjuk, és az oldatot forrón szűrjük, majd 4 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűrőn elválasztva, összesen 20 ml jéghideg etanollal kétszer és 15 ml dietiléterrel egyszer mosva és 0,2 Torr nyomáson szárítva, 8,6 g 7-(5-klór-2-piridil)-6- -[(4-metil-l-piperazinil)-karboniloxi]-8-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-2H,6H-ditiepino[l,4][2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 156°. A kiindulási anyagként használt 7-(5-klór-2-piridil)-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
