172291. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidroximetiltiazol-5-il-karbonsav-származékok előállítására
7 172291 8 6. példa 2-metoximetiltiazol-5-karbonsav A lépés: Etil-2-metoximetiltiazol-5-karboxilát 12,61 g 2-metoxitioacetamidot összekeverünk 150 ml diklóretánnal. Ezután 10 ml oldószert ledesztillálunk és a maradékhoz 18 g etil-a-formilklóracetátot adunk, majd az elegyet visszafolyatás közben melegítjük. Az elegyhez 3 óra múlva 5,7 g etil-kloroformilacetátot adunk és az egészet újabb 2 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. Ezután az elegyet lehűtjük, először nátriumkarbonát-oldattal, utána pedig vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 27,6 g nyersterméket kapunk, amelyet szilíciumdioxidon kromatografálunk, eluálószerként 8 : 2 arányú benzol-etilacetát-elegyet használunk. így 22,5 g etiI-2-metoximetiltiazoI-5-karboxilátot kapunk. B lépés: 2-metoximetiltiazol-5-karbonsav 21 g etil-2-metoximetiltiazol-5-karboxilátot, 100 ml metanolt, 25 ml káliumhidroxid-oldatot és 25 ml vizet összekeverünk és az elegyet 40 percig visszafolyatás közben forraljuk, utána lehűtjük, vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A vizes, lúgos fázist sósavval megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kapott kivonatot szárítjuk és szárazra pároljuk. így 18 g kristályos anyagot kapunk, amelyet 50 ml metilénklorid és 5 ml trietilamin elegyében oldunk és az oldatot szilíciumdioxidon kromatografáljuk. Az eluálást először metilénkloriddal. ezt követően pedig 3% ecetsavat tartalmazó 1: 1 arányú benzol-etilacetát-eleggyel végezzük. A terméket először éterből, utána pedig izopropiléterből átkristályosítjuk és így 14,08 g 2-metoxi-metiltiazol-5- -karbonsavat kapunk, amelynek az olvadáspontja 131 C° Analízis (C6H703NS) képletre Számított: C 41,61, H 4,07, N 8,08, S 18,51%; Talált: 41,8 4,1 7,9 18,3 %. 7. példa Tablettákat készítünk, amelyekhez tablettánként alkalmazunk: — 2-hidroximetiltiazol-5-karbonsavat 25 mg — vivőanyagot tablettánként 500 mg mennyiségre kiegészítve. Vivőanyagokként laktóz, keményítő, talkum, magnéziumsztearát kerülnek alkalmazásra. 8. példa Tablettákat készítünk, amelyek tablettánként a következő anyagokat tartalmazzák : — metil-2-(p-klórfenoxi)-a,«-dimetilacetoximetiltiazol-5-karboxilát 25 mg — vivőanyag tablettánként 500 mg mennyiségre kiegészítve. Vivőanyagként laktóz, keményítő, talkum és magnéziumsztearát jön számításba. Szabadalmi igénypontok 5 1. Eljárás az (I) általános képletű 2-hidroximetil-tiazol-5-il-karbonsav-származckok előállítására — ahol R jelentése hidrogénatom, benzoil-csoport vagy (I) általános képletű csoport, amelyben 10 R] és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkil-csoportot jelent, és R' jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport —, azzal jellemezve, hogy a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét 15 képező (IV) általános képletű vegyületek előállítására — ahol R3 benzoil-csoportot és R4 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent — valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol R3 jelentése a fenti — egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol hal halogén-20 atomot jelent és R4 jelentése a fenti —, vagy b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (V) általános képletű vegyületek előállítására — ahol R5 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent — valamely (IV) általános képletű ve-25 gyületet — ahol R3 és R4 jelentése a fenti — elszappanosítunk, vagy c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (VII) általános képletű vegyületek előállítására — ahol R,, R2 és R5 jelentése a fenti — valamely (V) 30 általános képletű vegyületet — ahol R5 jelentése a fenti — egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol Rj és R2 jelentése a fenti. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (II) és (III) ál-35 talános képletű vegyületek reakcióját — ahol R3, R4 és hal jelentése az 1. igénypont szerinti — szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárásváltozat foganatosítási módja olyan (V) általános képletű vegyületek 40 előállítására, ahol R5 hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületek elszappanosítását — ahol R3 és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti — erős alkálifém-bázissal, melegítés közben hajtjuk végre. 45 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárásváltozat foganatosítási módja olyan (V) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R5 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületek elszappanosítását — ahol R3 és R4 jelentése 50 az 1. igénypont szerinti — erős alkálifém-bázissal, szobahőmérsékleten hajtjuk végre. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az elszappanosítást szerves oldószer jelenlétében végezzük. 55 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet — ahol R és R'jelentése az 1. igénypont szerinti — szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal és/vagy 60 adalékanyagokkal keverünk össze, és a keveréket ismert módon gyógyászati készítményekké kikészítjük. 2 db ábraoldal A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 79.6719.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató 4
