172286. lajstromszámú szabadalom • Eljárás t-butiloxikarbonil-aminosavak előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 172286 Ä Bejelentés napja : 1975. IX. 19. (RE—574) Nemzetközi osztályozás: C 07 C 101/00 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1978. I. 28. Megjelent: 1979. V. 31. «/>»*/ *• Feltalálók: Tulajdonos: Hevér Imre oki. vegyészmérnök, 45%, REANAL Finomvegyszergyár, Ráthonyi Zoltán oki. vegyészmérnök, 30%, Budapest Gáli Gaszton oki. vegyészmérnök, 15%, Dr. Pálmai György oki. vegyészmérnök, 10%, Budapest Eljárás t-butiloxikarbonil-aminosavak előállítására 1 A találmány tárgya eljárás tercier-butiloxikarbonil-aminosavak előállítására. A tercier-butiloxikarbonil-(BOC)-csoportot az aminosavak amino-csoportjának peptidszintézis során való megvédésére először McKay és Albertson javasolták [J.A.C.S. 79, 4686 (1957)], akik a BOC-aminosavakat a megfelelő aminosav-észterekből készített izocianát-származékok t-butanollal való reagáltatásával állították elő. A klórhangyasav t-butilészterrel való acilezés meglehetősen nehézkes, mert ez igen bomlékony és már 10 °C-on kvantitatíve C02, HC1 és izobutilén keletkezik [Choppin és Rogers: J.A.C.S. 70, 2967 (1948)]. Anderson és McGregor [J.A.C.S. 79, 6180 (1957)] acilezőszerként t-butil-p-nitrofenilkarbonátot, majd Schwyzer és munkatársai [Helv. Chim. Acta 42, 2622 (1959)] t-butiloxikarbonilazidot használtak. Annak ellenére, hogy azidos acilezéssel könnyen tiszta terméket lehet kapni, az azid robbanásveszélyessége és a reakcióelegyből a kipreparálás során savas közegben felszabaduló azoimid kellemetlen élettani hatásai miatt több más acilezőszerrel is próbálkoztak. Például Carpino [J.A.C.S. 82, 2725 (I960)], majd Leplawy és Stec [Bull. acad. pólón, sei., ser. sei. chim. 12, 21 (1964)] t-butil-oxikarbonilcianidot, Klee és Brenner [Helv. Chim. Acta 44, 2151 (1961)] t-butiloxikarbonilimidazolt, Frankel és munkatársai (Tetrahedron Letters 1966, 4765) t-butiloxikarboniloxiszukcinimidet, Gross és Bilk [Angew. Chem. 79, 532 (1967)] t-butiloxikarboniloxiftálimidet alkalmazott. 1967-ben megjelent közleményében Schnabel leírta 2 az azidos acilezés továbbfejlesztett változatát (Liebigs Ann. Chem. 702, 188), majd 1968-ban munkatársaival előállította a viszonylag stabil t-butiloxikarbonilfluoridot [Angew. Chem. 80, 396 (1968)], amely igen 5 rekacióképes, 0—10 °C-on és 8—10 pH-n jó termeléssel acilez, sőt megfelelő körülmények között a trifunkciós aminosavak hidroxil-, imino-csoportjával is reagál, és vele dikarbonsavak könnyen hidrolizáló benzilésztereinek BOC-származékai is elkészíthetők. Bár a t-bu- 10 tiloxikarbonilfluorid elvileg a BOC-aminosavak minden előállítási problémáját megoldja, nehéz hozzáférhetősége miatt széles körben nem terjedhetett el. Már McKay és Albertson is említették, hogy kísérleteik során t-butil-fenilkarbonáttal is próbáltak aci- 15 lezni, azonban igen rossz eredményeket kaptak. Legutóbb Ragnarsson és munkatársai [Acta. Chem. Scand. 26, 2550 (1972)], 2 315 120 sz. NSZK közzétételi irat és Org. Syn. 53, 25—9 (1973)] írtak le eljárást aminosavak acilezésére t-butil-fenilkarbonáttal szobahőfokon ill. 20 40 C°-on dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban és víz—dioxán elegyben 1,1,3,3-tetrametilguanidin jelenlétében. Az eljárás hátránya a hosszú reakcióidő, amely több órától két napig terjed. A találmány célja olyan egyszerű eljárás kidolgozása, 25 amellyel valamennyi aminosav BOC-származéka gyorsan, jó hozammal és megfelelő tisztasággal állítható elő. A találmány alapja az a felismerés, hogy az aminosavak szervetlen bázisokkal képzett sóit megfelelő oldószerben t-butil-fenilkarbonáttal reagáltatva jó hozam- 30 mai BOC-aminosavakat kapunk. Magasabb hőmérsék-172286 1
