172243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 5-fenilszulfinil 2-benzimidazol-karbamidsav-alkilészterek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 172243 4 gően 1 kg testsúlyra számítva 0,5 és 50 mg dózisban, 1—14 napig adagoljuk. A szájon át történő beadásra tabletta, drazsé, kapszula, por, granulátum vagy paszta jön számításba, amelyek a hatóanyagot szokásos segédanyagokkal és vivöanyagokkal, mint keményítővel, poralakú cellulózzal, talkummal, magnéziumsztearáttal, cukorral, zselatinnal, kalciumkarbonáttal, finomeloszlású kovasavval, karboximetilcellulózzal vagy hasonló anyagokkal együtt tartalmazzák. Parenterális alkalmazásra oldatok, például olajos oldatok jönnek számításba, amelyek szezámolaj, ricinusolaj vagy szintetikus trigliceridek alkalmazásával, kívánt esetben felületaktív anyagok, mint szorbitán-zsírsavészter adalékanyaggal együtt állíthatók elő. Ezenkívül vizes szuszpenziók jönnek számításba, amelyek etoxilezett szorbitán-zsírsavésztereket adott esetben sűrítőszerekkel, mint polietilénglikollal vagy karboximetilcellulózzal együtt tartalmaznak. A hatóanyagok koncentrációja a találmány szerint előállított gyógyászati készítményekben az állatgyógyászati alkalmazásnak megfelelően 2 és 20 súly% között ingadozik, a humángyógyászatban a hatóanyag koncentrációja 20—80 súly%. 1. példa 5-(2,5-diklór-fenilszulfinil)-2-benzimidazolil-karbamidsav-metilészter 75 g 5-(2,5-diklór-feniltio)-2-benzimidazolil-karbaminsav-metilészter, 750 ml jégecet és 250 ml 30%-os hidrogénperoxid keverékét szobahőmérsékleten keverjük, míg átlátszó oldat képződik. Ehhez mintegy 2 óra szükséges. Ezután a reakcióelegyhez másfél liter vizet adunk, röviden 80 °C-ra felmelegítjük és a kivált csapadékot lehűtés után szűrjük. A csapadék mosása és szárítása után 65 g 5-(2,5-diklór-fenilszulfinil)-2-benzimidazolil-karbamidsav-metilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 285 °C (bomlik). A fentiekkel analóg módon állítjuk elő a következő vegy öleteket: 1. Kiindulóanyag: 5-(2,5-diklór-feniltio)-2-benzimidazolil-karbamidsav-izopropilészter. Végtermék : 5-(2,5-diklór-fenilszulfinil)-2-benzimidazolil-karbamidsav-izopropilészter olvadáspont: 265 C (bomük). 2. Kiindulóanyag: 5-(2-metil-5-terc-butil-feniltio)-2- -benzimidazolil-karbamidsav-metilészter. Végtermék : 5-(2-metil-5-terc-butil-fenilszulfinil)-2- -benzimidazolil-karbamidsav-metilészter olvadáspont : 236 °C (bomlik). 3. Kiindulóanyag: 5-(2-metil-5-terc-butil-feniltio)-2- -benzimidazolil-karbamidsav-izopropilészter. Végtermék : 5-(2-metil-5-terc-butil-fenilszulfinil)-2- -benzimidazolil-karbamidsav-izopropilészter. A találmány szerint előállított vegyületek hatását körülbelül 30 kg testsúlyú bárányokon végzett kemoterápiás vizsgálatokkal igazoljuk. A kísérleti állatokat Haemonchus contortus illetve Trichostrongylus colubriformis lárváival fertőzzük. Az állatokat csempézett istállóban tartjuk, amelyet naponta alaposan kitisztítunk. A lappangási idő letelte után (ez az idő az élősdiek- 5 kel való fertőzés és azok nemi érettsége közötti időszak, amikor petét illetve tojásokat raknak). A Wetzel szerint módosított McMaster-reagálással (Tierärztliche Umschau 6, 209—210, 1951.) a peteszámot 1 g bélsárban meghatározzuk. A meghatározás után közvetlenül el- 10 végezzük a bárányok kezelését (rendszerint hatóanyagonként legalább 2, általában azonban inkább 4, 8 fős állatcsoportot kezelünk). A kísérleti állatoknak perorálisan, az egyik esetben pedig szubkután 2,5 illetve 5 mg/kg testsúly dózisban adjuk a hatóanyagot 10 ml 15 1%-os tilóz-szuszpenzió alakjában. A kezelés 7., 14. és 28. napján az előbb megadott eljárással a bélsárban a peteszámot ismét meghatározzuk és a százalékos csökkenést a kiindulási értékhez képest kiszámítjuk. A következő táblázatban az előbbi módszerrel mért 20 hatástani adatokat adjuk meg. A vizsgált hatóanyagok az 1—4. példa szerinti eljárással készültek: Példa szerinti hatóanyag Adagolásmód Dózis mg/kg Hatás %-ban í. szubkután 2,5 100 perorális 5,0 100 perorális 2,5 100 2. perorális 5,0 100 3. perorális 5,0 100 4. szubkután 2,5 >75 perorális 5,0 >95 35 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű szubsztituált 5-fenilszulfinil-2-benzimidazol-karbamidsav-alkilészterek előállítására — ahol 40 R szubsztituens 1—4 szénatomos alkilcsoport, különösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szekbutil-, terc-butil-csoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, R1 szubsztituens 1—4 szénatomos alkilcsoport, metoxi- 45 csoport, klór- vagy brómatom, R2 szubsztituens klór- vagy brómatom, vagy metilcsoport — azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű feniltio-származékot — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti— 50 előnyösen jégecetes közegben hidrogénperoxiddal, salétromsavval vagy krómsavval, valamilyen permanganáttal, hipoklorittal, perkloráttal, perjodáttal vagy nitrogénoxidokkal oxidálunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése 55 gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az I általános képletű vegyületből — ahol R, R1 és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti — a gyógyászati készítmények előállításánál szokásos vivőanyaggal, adott esetben egyéb segédanyaggal kombinálva a gyó- 60 gyászati készítménnyé alakítjuk. 1 lap képletrajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 79.6714.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató 2
