172237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidin-származékok előállítására

13

172237

14

14. példa

150 mg (1,5 mmól) kálíumacetát 150 mg ecetsav és 12 ml dimetilformamid elegyével készült oldatához hozzáadunk 222 mg (0,3 mmól) l-(l-difenilmetoxikarbonil-2-brómmetil-prop-2-enil)-3-fenoxiacetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-ont. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 1,5 óra hosszat keverjük, majd 100 ml víz és 100 ml etilacetát keverékébe öntjük. A szerves réteget elválasztva és az oldószert ledesztillálva a maradékként kapott nyers termék vékonyrétegkromatográfiai meghatározás szerint a A2- és A3-fenoximetilcefalosporánsav-difenilmetilészterek keverékéből áll. A mintát preparatív vékonyrétegkromatografálással toluol és etilacetát 3: 1 arányú elegye alkalmazásával választjuk szét alkotórészeire.

PMR: A3-izomer: 2,02 (s, 3); 3,45 (széles s, 2); 4,55 (s, 2); 4,77 és 5,06 (ABq, 2; J = 12 Hz); 5,01 (d, 1 ; J = 4,5 Hz); 5,93 (dd, 1; J = 4,5 és 9 Hz); -6,80—7,47 (m, 6); — 7,35 (s, 10).

PMR: A2-izomer: 1,95 (s, 3); 4,55 (s, 2); 4,57 (s, 2); 5,01 (s, 1); 5,25 (d, 1; J=4 Hz); 5,70 (dd, 1; J=4és 9 Hz); 6,42 (széles s, 1); 6,78—7,54 (m, 6); 7,35 (s, 10).

15. példa

1. 300 mg (3 mmól) kálíumacetát 300 mg (4,8 mmól) ecetsav és 25 ml dimetilformamid elegyével készült oldatához hozzáadunk 426 mg (0,6 mmól) l-[l-(p-nitrobenziíoxikarbonil)-2-brómmetil-prop-2-enil]-3-fenoxiacetamido-4-ftálimidotio-azetidin-2-ont. A reakciókeveréket nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 2 óra hoszszat keverjük, majd éjjelen át 4°-on állni hagyjuk. Hozzáadunk 75 ml etilacetátot, a kivált ftálimidcsapadékot szűréssel elválasztjuk, a szüredéket 4,6 pH-jú 0,2 mólos nátriumacetát-ecetsav vizes pufferoldattal kétszer mossuk, aktív szénnel kezeljük, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk.

A kapott maradékot kovasavgélen kromatografálva és benzol és aceton 95 : 5 térfogatarányú elegyével eluálva 35 mg (0,065 mmól) A3-fenoxiacetamidocefalosporánsav-p-nitro-benzilésztert és 40 mg (0,075 mmól) megfelelő A2-vegyületet kapunk.

PMR: A2-izomer: 2,03 (s, 3); 4,51 és 4,74 (ABQ, 2; J = 13,5 Hz); 4,56 (s, 2); 5,13 (s, 1); 5,28 (d, 1; J =3,7 Hz); 5,31 (s, 2); 5,56 (dd, 1 ; J = 3,7 és 9 Hz); 6,46 (s, 1); 6,78—7,47 (m, 5); 7,45 (d, 1; J=9 Hz); 7,51 (d, 2; J = 8,5 Hz); 8,25 (d, 2; J = 8,5 Hz).

PMR: A3-izomer: 2,09 (s, 3); 3,34 és 3,69 (ABq, 2; J = 19 Hz); 4,58 (s, 2); 4,77 és 5,18 (ABq, 2; J = 13,5 Hz); 5,04 (d, 1; J =4,8 Hz); 5,37 (s, 2); 5,94 (dd, 1;

J =4,8 Hz és 9,2 Hz); 6,82------7,50 (m, 5); 7,23 (d, 1;

J =9,2 Hz); 7,59 (d, 2; J =8,8 Hz); 8,24 (d, 2; J =8,8 Hz).

2. A fenti 1. szakasz szerint eljárva, de dimetilformamid helyett különféle egyéb oldószereket használva megismételjük a reakciót. Egyes esetekben a reakciókeverékhez nem adunk ecetsavat. A reakciót néha az 1. szakaszban leírtnál magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciókörülményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze:

Oldószer

Ecetsav

jelenléte

Hőmérséklet C°

5 Acetonitril

_

60

Aceton

—

60

Dimetoxietán

—

60

Metilizobutilketon

—

60

Hexametilfoszforsav-triamid

+

25

10 Dimetilszulfoxid

+

25

Dimetilacetamid

+

25

Minden esetben A2- és A3-fenoxiacetamidocefalosporánsav-p-nitro-benzilészterek keverékét kapjuk.

15

Szabadalmi igénypontok

20 1. Eljárás az I általános képletű új azetidinszármazékok előállítására — ebben a képletben R[ fenilacetamido- vagy fenoxiacetamido-csoportot,

R2 2—3 szénatomos alkilén- vagy feniléncsoportot, és R3 adott esetben egy vagy két fenil- vagy nitrofenil-25 csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent —

azzal jellemezve, hogy egy III általános képletü azetidinszármazékot — ebben a képletben R,, R2 és R3 a fenti jelentésűek —egy brómozószerrel reagáltatunk a brómo-30 zószer aktiválására kedvező reakciókörülmények között.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 metil-, buti!-, difenilmetil- vagy

35 p-nitro-benzil-csoportot jelent, és R, és R2 az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelentésűek, azzal jellemezve, hogy olyan III általános képletű vegyületet brómozunk, amelynek képletében R3 metil-, butil-, difenilmetil- vagy p-nitrobenzil-csoportot jelent, és R, és R2

40 az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelentésűek.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy brómozószerként 1,3-dibróm-3,5-dimetil-hidantoint vagy N-bróm-szukcinátot használunk.

45 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a brómozószert azoizobutironitrillel aktiváljuk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a brómozószert benzoilper-50 oxiddal aktiváljuk.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a brómozószert a reakciókeverék ultraibolya vagy látható fénnyel való besugárzásával aktiváljuk.

55 7. Az 1., 3., 4. és 5. igénypontok bármelyike szerinti

eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a reakciót 40 és 90 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

8. Az 1., 3. és 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a

60 reakciót —20 és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

2 db rajz 7 képlettel

A kiadásért fetet: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 79.6713.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató

7