172234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-béta-acilamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
33 172234 34 tilészter p-toluolszulfonsav sót oldunk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Habszerű maradékot kapunk. A habszerű maradékot 20 ml vízmentes diklórmetánban oldjuk, és az oldathoz 1,0 g 2-terc-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(fur-2-il)-ecetsav (szín-izomer) és 0,76 g diciklohexil-karbodiimid kis mennyiségű vízmentes diklórmetánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 35 percig 3 °C-on keverjük, ezalatt az elegyből kristályos, N,N'-diciklohexil-karbamid válik ki. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük, a kapott szilárd anyagot etanolban oldjuk, és az oldatot csontszénnel derítjük. Bepárlás után 2,08 g (86%) (6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2-terc-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert (szín-izomer) kapunk; op.: 97— 98 °C, (oc)D = +5,5° (c = l,00, dimetilszulfoxidban), Xmax (etanol): 276,5 nm (s = 17 250). 2,08 g így kapott termék 6 ml anizollal készített szuszpenziójához 6 ml trifluorecetsavat adunk, és a reakcióelegyet 25 percig 20 °C-on keverjük. Az oldatot etil - acetát és vizes nátriumhidroxid-oldat keverékébe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, etilacetáttal mossuk, majd 100 ml etilacetáttal fedjük, és 2 n vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Sárga, olajos maradékot kapunk, amely NMR-spektrum alapján (6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2-terc-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavnak (szín-izomer) bizonyult. Az így kapott terméket 4 ml anizol és 4 ml trifluorecetsav elegyéhez adjuk, a reakcióelegyet 30 percig 20 °C-on tartjuk, majd etilacetát és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megoszlatjuk. A vizes fázist etilacetáttal mossuk, majd etilacetáttal fedjük, és 2 n vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. Az etilacetátos fázist bepároljuk, majd a kapott maradékot tisztítás céljából etilacetátban oldjuk, és a terméket diizopropiléterrel kicsapjuk az oldatból. 620 mg (44%) (6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2-karboximetoxiimino-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (színizomer) kapunk; op.; 159—161 °C, (a)ÿ = +35° (c = 1,0, dimetilszulfoxidban); Xmax (foszfátpuffer, pH = = 6): 275 nm (e = 15 400); vmax (nujol): 1778 cm-1; T (DMSO-d6) : 0,20 (d, NH), 4,15 (dd, 1-H), 5,32 [s,-C(Ctf3)2]. 29—42. példa Általános eljárás (6R,7R)-7-[2-karboxi-Rq-oxiimino-2-(fur-2-il)-acetamido]-3-(szubsztituált)-cef-3-em-4- -karbonsavak (szín-izomerek) előállítására diciklohexil-karbodiimid felhasználásával (XXI általános képletü vegyület) (01 mólekvivalens (6R,7R)-7-amino-3-(szubsztituált)-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilészter és 1—1,3 mólekvivalens diciklohexil-karbodiimid vízmentes metilénkloriddal készített oldatához 0—25 °C-on 1—1,15 mólekvivalens 2-terc-butoxikarbonil-R<,-oxiimino-2- -(fur-2-il)-ecetsav (szín-izomer) vízmentes metilénkloriddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 0,5—5,0 órán át keverjük, majd a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etilacetátban vagy metilénkloridban oldjuk, az oldatot egymás után vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A kapott diésztert szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eljárhatunk azonban úgy is, hogy a termék oldatát derítjük, majd az oldatot bepároljuk és a terméket kristályosítjuk. A kapott vegyületeket NMR-spektrumuk és vékonyrétegkromatogramjuk alapján azonosítjuk. Ha a kiindulási 7-amino-vegyület savaddíciós sója formájában áll rendelkezésünkre, a bázis felszabadítása céljából a sót etilacetát (vagy metilénklorid) és fölöslegben vett vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat keverékéhez adjuk, és a rendszert alaposan összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített, vizes nátriumkloridoldattal mossuk, majd szárazra pároljuk. A kapott szabad amint használjuk fel a korábban ismertetett reakcióban. „A” módszer: (ii) A fenti módon előállított diésztereket a védőcsoportok lehasítása céljából 1 g diészterre vonatkoztatva 3—10 ml trifluorecetsav és 0,8—12 ml anizol Hegyében oldjuk, majd az elegyet 5 perctől 2,5 órán át terjedő ideig 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd etilacetát vagy éter és fölöslegben vett vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat keverékéhez adjuk a maradékot. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etilacetáttal mossuk. Ezután a vizes fázist etilacetáttal fedjük, és sósavval pH = 1—2 értékre savanyítjuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kívánt dikarbonsavhoz jutunk. „B” módszer: (ii) Amennyiben a fenti kezeléssel a védőcsoportokat nem sikerül teljes mértékben lehasítanunk (rendszerint a terc-butoxikarbonil-csoport a difenilmetoxikarbonil-csoportnál lassabban hidrolizál), a terméket az „A” módszernél leírtak szerint ismét trifluorecetsavval és anizollal kezeljük, majd a szabad dikarbonsavat elkülönítjük. „C” módszer: (iii) A 3-karboxivinil-származékot (lásd a 36. példát) olyan 7-amino-vegyületből állítjuk elő, amely mindkét karboxil-csoportján difenilmetil-védőcsoportot hordoz. A kapott triészter védőcsoportjait a „B” módszer szerint hasítjuk le. A szabad trikarbonsavhoz jutunk. Az így előállított (XXI) általános képletű vegyületeket az 5. táblázatban soroljuk fel. 43. példa (6R,7R)-7-[2-( 1 -Karboxi-ciklopent-1 -il-oxiimino)-2- -(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer) a) 5,50 g (6R,7R)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilészter és 5,23 g propilénoxid 100 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatába keverés közben, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
