172221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tenilpropilamin-származékok előállítására
3 172221 4 kívánt esetben egy, A csoportként—CH2CH2—csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületté hidrogénezhetünk, illetve kívánt esetben a kétféle I általános képletű vegyület valamelyikét megfelelő savval gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakíthatjuk. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az I általános képletű fenilpropilamin-származékok — ahol R*. R2, A, R3 és R4 jelentése a fenti —, valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy (i) valamely II általános képletű acetofenon-származékot — ahol R1 és R2 jelentése a fenti — formaldehiddel és egy HNR3R4 általános képletű aminnal — ahol R3 és R4 jelentése a fenti — kondenzálunk, majd (ii) egy kapott III általános képletű amino-keton-származékot — ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti —redukálunk, ezután (iii) egy így kapott IV általános képletű 3-amino-l-fenil-l-propanol-származékot — ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti — egy, A csoportként —CH =CH—csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületté, vagyis egy V általános képletű vegyületté — ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti — dehidratálunk, majd (iv) kívánt esetben egy V általános képletű vegyületet egy, A csoportként —CH2CH2—csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületté, vagyis egy általános képletű vegyületté — ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti — hidrogénezünk, és (v) kívánt esetben egy kapott V vagy VI általános képletű vegyületet megfelelő savval végzett kezelés útján gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sójává alakítunk. A találmány szerinti eljárás szemléltetésére szolgál az 1/1 rajzlapon látható A reakcióvázlat. A találmány szerinti eljárás (ii) lépésében a redukálást előnyösen valamilyen hidrid-típusú redukálószerrel végezzük, előnyösen 10 °C alatti hőmérsékleten és előnyösen valamilyen alkohol jelenlétében. Hidrid-típusú redukálószerként megemlíthetjük a nátrium-bór-hidridet, lítium-bór-hidridet, lítium-alumínium-hidridet és a kálium-bór-hidridet. Ezek közül előnyösen a nátrium-bór-hidridet használjuk. A találmány szerinti eljárás (iii) lépésében a dehidratálást előnyösen valamilyen dehidratálószerrel, így például p-toluol-szulfonsavval végezzük. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja értelmében tehát a dehidratálást úgy végezzük, hogy egy IV általános képletű 3-amino-l-fenil-l-propanol-származékot p-toluol-szulfonsavval toluolban a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten forralunk, a felszabaduló vizet pedig folyamatosan elkülönítjük a reakció teljes befejeződéséig, amihez rendszerint közel 20 órás forralásra van szükség. A találmány szerinti eljárás kívánt esetben végzett (iv) lépését hagyományos hidrogénező katalizátorok, így például platina-oxid jelenlétében foganatosítjuk. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 3 -Klór -4-ciklohexil-1 -(3 -dietilamino-prop-1 -enil)-benzol a) 54 g dietilamin-hidroklorid, 100 g 3-klór-4-cikIohexil-acetofenon és 15,1 g paraformaldehid 75 ml vízmentes etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk 1,5 ml 10 N sósavoldat jelenlétében. A reakció befejeződése után az oldószert vízfürdőn elpárologtatjuk vízsugárszivattyúval létesített vákuumban, majd a maradékot acetonból átkristályosítjuk. így 116 g (76,5%) mennyiségben a 156—158 °C olvadáspontú (bomlik) 3-klór-4-ciklohexil-1 -(3-dietilamino-1 -oxo-propil)-benzolt kapjuk. b) Az (i) lépésben kapott vegyületből 116 g-ot 1 liter metanol és 60 ml 40%-os nátrium-karbonát-oldat elegyében szuszpendálunk. Az így kapott szuszpenzióhoz ezután lassan 40 g nátrium-bór-hidridet adunk, miközben a szuszpenzió hőmérsékletét 8 °C alatt tartjuk. A nátrium-bór-hidrid. teljes mennyiségének beadagolása után a reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a reakcióelegyhez 1,5 liter 5%-os nátrium-karbonát oldatot adunk és 700 ml izopropiléterrel extraháljuk. A kapott extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. így 81 g (77%) mennyiségben sárga olaj alakjában 3-klór-4- -ciklohexil-l-(3-dietilamino-l-hidroxi-propil)-benzolt kapunk. < c).A (ii) lépésben kapott vegyületből 81 g-ot feloldunk 500 ml toluolban, majd a kapott oldathoz 76 g p-toluol-szulfonsav szükséges minimális mennyiségű vízzel készült oldatát adjuk. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával közel 20 órán át forraljuk, a képződött vizet folyamatosan eltávolítva. Ezen idő elteltével a kapott oldatot lehűtjük és 2 liter vízbe öntjük, majd a vizes elegyhez akidig adunk ammónium-hidroxid-oldatot, míg az bázikus kémhatású lesz. A szerves fázist ezután elválasztjuk, vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlás után 66 g (86%) mennyiségben világosbarna olaj alakjában 3-klór-4-ciklohexil-l-(3-dietilamino-prop-l-enil)-benzolt (a továbbiakban 933 CB kísérleti kódszámmal jelöljük) kapunk. A terméket ezután éterben feloldjuk, majd az így kapott oldatot éteres sósavoldattal kezeljük, amikor is 67 g hidrokloridsót kapunk, amelynek olvadáspontja 161 °C. 2. példa 3-Klór-4-ciklohexil-1 -(3-dimetilamino-prop-1 -enil)-benzol a) Az 1. példa (i) lépésében ismertetett módon járunk el azzal a különbséggel, hogy dietilamin-hidroklorid helyett ekvimoláris mennyiségben dimetilamin-hidrokloridot használunk. így 78%-os hozammal a 186— 188 °C olvadáspontú (bomlik) 3-klór-4-ciklohéxil-l-(3- -dimetilamino-1 -oxo-propil)-benzol-hidrok!oridot kapjuk. b) Az 1. példa (ii) lépésében ismertetett módon ennek a példának az (i) lépésében kapott vegyületből kiindulva 90%-os hozammal barna olaj formájában 3-klór-4- -ciklohexil-1 -(3-dimetilamino-1 -hidroxi-propil)-benzolt állítunk elő. c) A (ii) lépésben kapott vegyületből kiindulva az' 1. példa (hi) lépésében ismertetett módon 80%-os hozammal a 31004 CB kísérleti kódszámmal jelölt 3-klór-4- -ciklohexil-1 -(3-dimetilamino-prop- l-enil)-benzol állítható elő. Ugyancsak az 1, példában ismertetett módon e ve* gyülít hidrokloridja kvantitatív hozammal állítható elő. Olvadáspontja 163—164°C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
