172217. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metoxi-alfa-karboxi penam-2-karbonsav-észterek előállítására
11 172217 12 Készíthetünk bármilyen beadási módokra alkalmas készítményeket, előnyösen azonban orális készítményeket állítunk elő. A hatóanyagból így az alábbi készítményeket állíthatjuk elő: tabletta, kapszula, por, granula, továbbá folyékony készítmények, orális vagy steril párén terális oldatok vagy szuszpenziók. Az orális beadásra szánt tablettákat vagy kapszulákat egységdózis-formában készíthetjük el a szokásos vivőanyagokkal és segédanyagokkal, így kötőanyagokkal, például sziruppal, akácmézgával, zselatinnal, szorbittal, tragant-gyantával vagy polivinilpirrolidonnal, töltőanyagokkal, mint laktózzal, cukorral, kukoricakeményítővel, kalciumfoszfáttal, szorbittal vagy glicinnel, tablettázó csüsztatóanyagokkal, mint magnézium-sztearáttal, talkummal, polietilénglikollal vagy sziliciumdioxiddal, szétesést elősegítő anyagokkal, így burgonyakeményítővel, vagy nedvesítőszerekkel, mint nátrium-lauril-szulfáttal. A tablettákat ismert módon bevonattal is elláthatjuk. Az orális használatra szánt folyékony készítményeket vizes vagy olajos szuszpenzió, oldat, emulzió, szirup vagy elixir alakjában készíthetjük el, vagy száraz készítmény formájában, amelyet használat előtt vízzel vagy más megfelelő vivőanyaggal lehet regenerálni. Az ilyen folyékony készítmények a szokásos adalékanyagokat tartalmazzák, így szuszpendálószereket, mint szorbitot, szirupot, metilcellulózt, glukózszirupot, zselatint, hidroxietil-cellulózt, karboximetil-cellulózt, alumínium sztearátgélt vagy ehető hidrogénezett zsirokat, emulgeálószereket, például lecitint, szorbit-monoleátot vagy akácmézgát, nem-vizes vivőanyagokat, Így étkezési olajokat, például mandulaolajat, frakcionált kókuszolajat, olajos észtereket, így glicerint, propilénglikolt vagy etilalkoholt, tartósítószereket, például metil- vagy propil-p-hidroxibenzoátot vagy szorbinsavat, és kívánt esetben szokásos ízesítő és színesítő anyagokat. A találmány szerinti eljárással készített kúpok a szokásos alapanyagokat tartalmazzák, így kakaóvajat vagy más glicerideket. Parenterális beadásra folyékony egység-dózis-készítményeket állítunk elő steril vivőanyagokkal, előnyösen vízzel. A vivőanyagtól és a koncentrációtól függően a hatóanyagot a vivőanyagban szuszpendáljuk, vagy feloldjuk. Oldatok készítése esetén a hatóanyagot injekcióhoz alkalmas vízben oldjuk és sterilen szűrjük, majd ampullába töltjük és az ampullát leforrasztjuk. Előnyösen adjuvánsokat, így helyi érzéstelenítőt, konzerválószert és pufferhatású anyagokat oldhatunk a vivőanyagban. A stabilitás fokozására a készítményt az ampullába töltés után kifagyaszthatjuk, és a vizet vákuumban eltávolíthatjuk. A száraz liofilizált port tartalmazó ampullát azután leforrasztjuk, és a készítményhez egy injekciós vizet tartalmazó ampullát mellékelünk, amelynek tartalmával elkészíthető a kívánt oldat felhasználás előtt. A parenterális szuszpenziókat lényegében az imént említettekhez hasonlóan állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a hatóanyagot a vivőanyagban nem oldjuk, hanem szuszpendáljuk, és a sterilizálást nem szűréssel végezzük. Sterilizálás céljából a vegyületet etilénoxiddal kezeljük a steril vivőanyagban való szuszpendálás előtt. Az ilyen készítményekhez előnyösen felületaktív szert vagy nedvesltőszert adunk, mely elősegíti a hatóanyag egyenletes eloszlását. A gyógyászati készítmények 0,1—99 súly%, előnyösen 10—60 súly% hatóanyagot tartalmaznak a beadás módjától függően. Az egységdózis-készítmény előnyösen 50—500 mg hatóanyagot tartalmaz. A hatóanyag napi dózisa felnőtt embernek 100—3000 mg, például 1500 mg, pontos mennyisége természetesen a beadás módjától és gyakoriságától függ. Az I általános képletű penam-3-karbonsav-származékok oldallánca aszimmetriás szénatomot tartalmaz. A találmány tárgyát képezi az I általános képletű vegyület valamennyi lehetséges epimerjének, illetve valamennyi lehetséges epimert tartalmazó gyógyászati készítménynek előállítási eljárása. Az epimerek keverékét, illetve az epimer-keveréket tartalmazó gyógyászati készítménynek előállítási eljárása szintén a találmány tárgyát képezi. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa a) 6a-metoxi-6ß-amino-penam-3-karbonsav-benzilészter A 2 407 000 számú NSZK közzétételi iratban ismertetett 6a-metiltio-vegyületet Jen és mt. (J. Org. Chem. 1973, 38, 1857) módszerével a cím szerinti vegyületté alakítjuk át. b) 6a-metoxi-6ß-(2'-fenoxikarbonil-tien-3-il-acetamido)-penam-3-karbonsav-benzilészter 1,6 mmól 6a-metoxi-6ß-amino-penam-3-karbonsav-benzilészter 15 ml alkoholmentes metilénkloriddal készített oldatához, amely 0,2 ml piridint is tartalmaz, 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten 2 mmól fenil-hidrogén-tien-3-il-malonátból készített savklorid 4 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk. 2,5 óra múlva a reakcióelegyet vízzel, híg sósavval, ismét vízzel, majd híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk és megszárítjuk, majd bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, amikoris 52,2% hozammal a kívánt diésztert kapjuk. NMR (CDCI3) 8=1,35 (6H, s, geminális metil-csoportok), 3,55 (3H, s, OCH3) 4,52 (1H, s, C3 proton), 5,09 (1H, s, 2'-proton), 5,27 (2H, s, OCH2Ph), 5,69 (1H, s, C5 proton), 7,09—7,88 (13H, m, fenil- és tienil-protonok). c) 6a-metoxi-6ß-(2'-fenoxikarbonil-tien-3-il-acetamido)-penam-3-karbonsav 150 mg b) bekezdés szerinti diésztert 10 ml abszolút etanol és 3 ml víz elegyében oldunk, és az oldathoz 1 egyenérték n nátriumhidrogénkarbonátot adunk. Az oldatot 200 mg 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 2,5 órán át hidrogénezzük 3,5 atm nyomáson. A hidrogénezés után kapott terméket fagyasztva szárítjuk. A cím szerinti vegyület nátriumsóját kapjuk 62% hozammal. NMR (D20) 8=1,4 és 1,6 (6H, 2s, geminális metil-csoportok) 3,45 és 3,60 (3H, 2s, OCH3) 4,35 (1H, s, C, proton), 5,1 (1H, s, 2'-proton), 5,6 (1H, s, C5 proton), 7—7,7 (8H, m, fenil- és tienil-protonok). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
